妊婦又は妊娠している可能性のある方は禁忌であることから、投与開始にあたっては、妊娠していないことを確認することが必要であり、そのために「月経周期2～5日目より経口投与する」としました。

一般の医療用医薬品と同じです。
飲み忘れた場合は、忘れた分を気がついた時にできるだけ早く飲ませてください。ただし、次に通常服用する時間が近い場合は飲まずに、次の服用時間から1回分を飲ませてください。2回分を一度に飲まないようにさせてください。

食事の影響は少ないと考えられます。

絶食下及び非絶食下において、ディナゲスト1mgを単回投与し体内動態を比較したところ、摂食による吸収の遅延(T_max1.3hr→2.1hr）が認められるものの、AUCにはほとんど影響せず、食事の影響は少ない^1）と考えられました。

個人差がありますが、約1カ月後です。

投与終了後から再来月経までの日数

子宮内膜症患者を対象とした長期試験では27.5（24.5：32.0）日（中央値（25％点：75％点））でした^1）。
子宮腺筋症患者を対象とした長期試験では27.0（24.0：32.0）日（中央値（25％点：75％点））でした^2）。
なお、子宮内膜症の製造販売後調査の結果では43.0（29.0：77.5）日（中央値（25％点：75％点））でした^3）。

下記の診療サポート資材を作成しておりますので担当MRにお申し付けください。

【主な患者用冊子】

• ディナゲスト錠1mgを服用される患者さんへ　よくわかる子宮内膜症‐病態と治療-［製作物コード：13857］
• ディナゲスト錠1mgを服用される患者さんへ　よくわかる子宮腺筋症‐病態と治療-［製作物コード：14484］
• My Diary［製作物コード：14483］

【主な医療機関用冊子】

• LECTURE BOARD［製作物コード：13856］
• ディナゲスト錠を服用中の患者さまへ　このような出血症状はありませんか？［製作物コード：11903］

【適正使用情報】

• 適正使用のお願い ディナゲスト錠1mg・OD錠1mgをより安全にお使い頂くために

不正出血の副作用は高頻度で認められます（子宮内膜症患者を対象とした国内臨床試験（5試験）において60.6％、子宮内膜症の製造販売後調査において36.4％、子宮腺筋症患者を対象とした国内臨床試験（4試験）において96.8％）。 軽度の場合は、貧血等の検査を行いながら継続投与し、経過観察となりますが、鉄剤の投与や休薬等で回復を待つ場合もあります。
重篤な場合には、輸血を要した症例や子宮全摘術を行った症例もあります。

＊「Qディナゲストを長期服用する場合の留意点は？」も参照ください。

血液凝固系には、ほとんど影響しないと考えられますので、術前休薬の必要はありません。

国内の長期投与試験で凝固機能への影響を検討した結果、フィブリノゲン、アンチトロンビンⅢ活性、プロトロンビン時間、APTT（活性化部分トロンボプラスチン延長時間）の検査値は投与期間中に変動しましたが、その平均値はいずれも基準値の範囲内の推移でした^1）。

「血液検査（貧血検査を含む）」「骨塩量検査」等を定期的に行ってください。なお、不正出血が持続的に認められる場合は類似疾患(悪性腫瘍等)との鑑別のために画像診断等を行ってください。

一般にエストロゲン低下作用を有する薬剤では、その作用の程度にもよりますが、投与期間の延長により累積的に骨塩量が減少するおそれがあります。ディナゲストもエストロゲン低下作用を有することから、長期に服用する場合は定期的に骨塩量検査を行ってください。

また、薬剤を長期投与する場合の一般的な肝機能等の血液検査も合わせて実施してください。

なお、不正出血が継続的に認められた場合は、類似疾患(悪性腫瘍等)との鑑別のために必要に応じて、画像診断、病理学的検査等を実施し、患者の状態に十分注意してください。

また、貧血が認められた場合には、鉄剤の投与又はディナゲストの投与中止、輸血等の適切な処置を行ってください。

子宮内膜症および子宮腺筋症の長期投与試験において不正出血の頻度や日数は、投与開始8週時に最も増加し、以降は減少する傾向が見られます。
なお、投与期間に関係なく大量出血をきたす場合もありますのでディナゲスト服用中は注意してください。

【不正出血の頻度（通常の月経程度以上の出血が発現した患者の割合）】

子宮内膜症では8週目で33.3％、以後漸減し、24週目18.3％、52週目で4.3％でした^1）。

子宮腺筋症では8週目で20.3％、以後漸減し、24週目で15.4％、52週目で6.8％でした^2）。

【不正出血の認められた日数（それぞれの投与月(28日間)当たりの日数）】

子宮内膜症では8週目で18.7日、以後漸減し、24週目11.3日、52週目で6.4日でした^1）。

子宮腺筋症では8週目で17.5日、以後漸減し、24週目で11.3日、52週目で5.5日でした^2）。

子宮内膜症患者および子宮腺筋症患者を対象としたディナゲストの国内臨床試験ではアナフィラキシーの報告はありませんでしたが、国内市販後において、アナフィラキシーの報告が集積されています。
アナフィラキシー（呼吸困難、血管浮腫、蕁麻疹、そう痒感等）があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行ってください。

妊婦又は妊娠している可能性のある方は禁忌ですので服用させないでください。ラットおよびウサギを用いた生殖発生毒性試験では、催奇形作用は認められませんでした。しかし、親世代動物において受胎阻害、流産および妊娠期間の延長、次世代動物においては着床前及び着床後胚死亡率の増加、生殖能障害などが認められています^1）。

授乳婦に対する臨床試験は実施しておらず、安全性が確立していないことから、ディナゲストを服用する場合は授乳させないことが望ましいです。

授乳期のラットを用いた動物実験において、乳汁中への移行が認められています。放射能濃度でみた乳汁中への移行量は、経口投与後0.75時間に最高値を示した後、72時間後には最高値の1％に低下しました^1）。

子宮内膜症の承認以降（国内市販後）に集積された重篤な不正出血・貧血を発現した症例において「高度の子宮腫大」あるいは「重度の貧血」を有する患者が認められました。そのため、子宮腺筋症患者を対象とした国内臨床試験では、被験者の安全性を考慮し、「高度の子宮腫大を有する患者」および「重度の貧血の合併を有する患者」を除外^（注1）しました。その結果、重篤な不正出血・貧血の副作用は認められませんでした^1）2）。
この結果を踏まえ、重篤な不正出血・貧血の発現リスクを軽減するため、「高度の子宮腫大又は重度の貧血のある患者」を「禁忌」に設定しました。

最大骨塩量に達していない患者につきましては、ディナゲストの投与による骨密度の減少の可能性や将来的な骨粗鬆症等の発症リスクを考慮した上で、投与の可否を慎重に判断してください。

12～18歳の子宮内膜症患者を対象とした海外提携会社が実施した海外臨床試験^1）において、ジエノゲスト（2mg /日）投与終了時（52週時または52週未満の投与終了時）の腰椎の骨密度平均変化率±標準偏差は－1.2％±2.3％（n=103）でした。投与終了までに103例中73例の骨密度が低下し、その平均変化率は－2.3％でしたが、投与中止後、再度骨密度の増加が観察されました。

なお、子宮内膜症患者および子宮腺筋症患者を対象とした国内臨床試験は、いずれの試験も「選択基準：20歳以上」のため、ディナゲストの10代の患者への投与経験はありませんでした。

ディナゲストのプロゲステロン作用により形成される子宮内膜の偽脱落膜部位の破綻^1）による出血と考えられます。

月経周期2～5日目よりディナゲストを服用すると卵胞の発育が抑制され、エストロゲンの産生が低下するため、子宮内膜が厚くならないまま分泌期を迎えます。分泌期において、ディナゲストはそのプロゲステロン作用により子宮内膜の間質細胞を脱落膜へと変化させますが（偽脱落膜化）、通常の月経周期に比べて子宮内膜が薄く剥がれ易いため予期しない時に出血が起こります。

日本病院薬剤師会で定めた温度、湿度及び光の3つの保存条件^1）にて無包装状態での安定性試験^2）を行っております。

【ディナゲスト錠】

• 温度（40℃、3ヵ月）条件では外観、含量、硬度、溶出性はともに変化なしでした。
• 湿度（30℃、75％RH、3ヵ月）条件では外観、含量、溶出性はともに変化なしでしたが、硬度の低下（規格内）が認められました。
  開始時：約7.4kg重→1ヵ月：5.2kg重（規格内）→3ヵ月：約4.5kg重に低下（規格内）
• 光（総照度60万lux･hr）条件では外観、含量、硬度、溶出性はともに変化なしでした。

【ディナゲストOD錠】

• 温度（40℃、3ヵ月）条件では外観、含量、硬度、崩壊性はともに変化なしでした。
• 湿度（25℃、75％RH、3ヵ月）条件では外観、含量、崩壊性はともに変化なしでしたが、硬度の低下（規格外）が認められました。
  開始時：47N→1ヵ月：20N（規格内）→3ヵ月：16N（規格外）
• 光（総照度60万lux･hr）条件では含量、硬度、崩壊性はともに変化なしでしたが、外観はごくうすい黄色を帯びた白色に変化（規格内の変化）が認められました。