適応部位は外性器又は肛門周囲の尖圭コンジローマに限られています。他の部位への適応はありません。また、尿道、腟内、子宮頸部、直腸及び肛門内の尖圭コンジローマへの使用は禁忌となっています。
これらの部位への誤投与を防ぐため、疣贅の発生部位の確認が難しい場合には、手鏡等を用いて、外性器又は肛門周囲の疣贅のみに塗布するようにご指導ください。

適応部位は顔面又は禿頭部の日光角化症に限られています。なお、国内の治験では耳介は対象から除外されていますので、耳介にできた日光角化症に対する有効性及び安全性は確立されていません。また、顔面、禿頭部以外の日光角化症（手の甲、前腕、頸部等）は承認外であり、ベセルナの有効性及び安全性は確立されていません。

ベセルナを塗付した部位を絆創膏やテープ等で覆わないようご指導ください。塗布部位を密封すると重度の紅斑、びらん、潰瘍、表皮剥離等があらわれやすくなります。

もう1包は使用させないでください。日光角化症は、1回の治療で使用できるのは1包(25㎠ までを目安に塗布)までとなります。国内の臨床試験においても1回2 包以上塗布した成績がないことから、安全性、有効性については確立されていません。1回につき最大1包の使用をご指導ください。

使い忘れた場合、次の日の就寝前に使用してください。その後2日連続で使用しないよう注意してください¹⁾。

1）ベセルナクリーム5％　くすりのしおり(尖圭コンジローマ・日光角化症)

この薬剤を月経（生理）中も投与継続する場合には、塗布部位を密封する恐れのある生理用ナプキンの使用はなるべく避けていただき、塗布部位を密封しないタンポン等を使用していただくようご指導ください。その際、タンポンに薬が付かないように注意してください。塗布部位が密封状態になると、塗布部位に重度の紅斑、びらん等があらわれやすくなることが考えられます。なお、このような状態が避けられない場合は休薬を考慮してください。

連日塗布では有効性よりも重度の副作用のリスクが高くなってしまうため、週3回塗布になりました。

★「尖圭コンジローマ」

尖圭コンジローマに関しては、海外の臨床試験において、塗布部位の皮膚障害及び重度の皮膚障害の発現率が週3回塗布した試験¹⁾に比べ連日塗布した試験²⁾で高いことから、塗布頻度の増加により、塗布部位の皮膚障害及び重度の皮膚障害の発現頻度が高まると考えられました。なお、疣贅完全消失率は海外での報告によると週3回塗布で50％³⁾、連日塗布で52％²⁾でした。
以上より、国内における本剤の用法及び用量は安全性を重視し海外と同様、「1日1回、週3回塗布」としました。

海外の臨床試験における塗布頻度別の塗布部位の皮膚障害の発現率の比較⁴⁾

★「日光角化症」

日光角化症においても、海外の2つの臨床試験成績^※から、塗布頻度を週5回以上に増加すると、有害事象や局所皮膚反応により中止に至る頻度が高くなる傾向が認められました⁴⁾。
なお、国内の日光角化症患者に対するベセルナの有用性を、ランダム化比較試験⁵⁾にて検討した結果は以下のとおりです。ベセルナの塗布頻度は週2回または週3回とし、塗布期間は4週間または8週間としました。
日光角化症の完全消失率は、ベセルナ週3回群、同週2回群、基剤群で、それぞれ57.1％（36/63例）、37.1％（23/62例）、16.9％（10/59例）であり、用量反応関係が認められました（p<0.001）。ベセルナ週3回群の完全消失率は同週2回群、基剤群に比し有意に高く、同週3回群の完全消失例のうち、1年間の追跡調査を完了した32例に再発は認められませんでした。有害事象の発現率は、ベセルナ週3回群、同週2回群、基剤群で、それぞれ93.7％（59/63例）、85.5％（53/62例）、81.4％（48/59例）でした。主な有害事象は紅斑等の塗布部位の有害事象であり、ほとんどが軽度または中等度で、忍容性は良好と考えられました。以上より、週3回の有害事象の発現率は週2回に比し高頻度であったものの、週3回および週2回塗布の忍容性はいずれも良好であったため、週2回より有効性が明らかに勝る週3回塗布が妥当であると考えられました。

★「尖圭コンジローマ」
尖圭コンジローマの場合、日中の活動期に塗布すると、本剤がクリーム剤で伸展性が良いために尿道や腟口など近隣の粘膜組織に付着する可能性が高くなることが危惧されます。こういったことから、最も活動性が低いと考えられる就寝前に塗布と設定されています。
★「日光角化症」
本剤では光線過敏性反応が発生することが知られており、塗布部の光線過敏症の副作用を防ぐ意味で、就寝前に塗布と設定されています。

★「尖圭コンジローマ」
本剤塗布4週後に半数の症例で疣贅面積が約80％以上減少していました。
尖圭コンジローマでの用法及び用量に関連する注意では「本剤の使用期間は原則として16週間までとすること」となっています。国内後期第Ⅱ相試験¹⁾における塗布16週での疣贅完全消失率は63.6％(35/55例)でした。また、疣贅面積減少率（中央値）の経時変化を検討したところ（下図「5％群」参照）、塗布後4週、8週及び16週で、それぞれ78.6％、88.1％、100.0％でした。
なお、疣贅完全消失例（35例）における疣贅完全消失までの時間の中央値は8.1週でした。

疣贅面積減少率（中央値）の経時変化

★「日光角化症」
日光角化症での用法及び用量では「4週間塗布後、4週間休薬し、病変が消失した場合は終了とし、効果不十分の場合はさらに4週間塗布する」となっています。その中で国内後期第Ⅱ相試験²⁾における4週間（コース1）の完全消失例は7.9％（5/63例）でした。未消失であった症例は、さらに4週間の追加塗布（コース2）まで移行し、31例が完全消失しました。全体での完全消失率は57.1％（36/63例）であり、追加塗布（コース2）により完全消失例の増加が認められました。

国内後期第Ⅱ相試験

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施しておらず、安全性は確立していません。
なお、尖圭コンジローマに罹患した幼児等に対しイミキモド5％クリームが使用された症例報告はあります^1)、2)。

妊婦に対する臨床試験は実施しておらず、安全性が確立していないことから、妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ使用させてください。
妊娠中の医薬品安全性に関するオーストラリア分類では、ベセルナは「B1」^※とされています。

※オーストラリア分類：B1

妊婦または妊娠可能な年齢層の女性に対する使用経験はまだ限られているが、奇形発現頻度の増加はなく、ヒト胎児に対する他の直接・間接的有害作用は観察されていない。また、動物試験では胎児に対する有害作用の頻度を増大するという証拠は得られていない。

薬の副作用で、悪寒、発熱、筋肉痛等をともなった全身性の症状がおこる場合「インフルエンザ様症状」という言葉を使用しています。ベセルナは局所に使う外用剤ですが、「インフルエンザ様症状」の報告があり、添付文書に発売時より記載して注意喚起を促しています。ベセルナによるインフルエンザ様症状の発現機序については不明ですが、本剤にはサイトカイン（IFN-α等）の産生を促進する作用があることから、サイトカインによりインフルエンザ様症状が発現する可能性が推測されます。
実際に尖圭コンジローマの使用成績調査で4 例/3149 例（0.13 ％）の報告があります。海外の市販後において、インフルエンザ様症状が発現した症例の中には塗布部位の潰瘍、紅斑等を伴う重篤な事例も認められています。したがって、インフルエンザ様症状があらわれた場合は、皮膚障害に注意し、本剤の中止も考慮してください¹⁾。

★「尖圭コンジローマ」
尖圭コンジローマの場合、治験時には「中等度以上のびらん」や「軽度以上の疼痛」の発現により休薬した症例が5例ありました。1度の休薬あたり、1回～7回の塗布を中止しました。また、塗布期間中に2度休薬した症例もありました。休薬時には副作用の処置を考慮してください。疼痛に対する消炎鎮痛剤やびらんに対する経口抗生物質が投与されることもありますが、多くはベセルナの塗布を休むだけで副作用の改善が認められ、以後塗布を継続できています。

≪参考≫

★「日光角化症」
日光角化症の場合、ベセルナ塗布により紅斑、びらん、表皮剥離、浮腫、潰瘍などの他覚所見（局所皮膚反応）が高頻度に発現することから、局所皮膚反応の消失または軽減を目的に4週間の休薬期間を用法及び用量に設けています。
休薬することで、治療の継続が可能であり忍容性が良好になります。また、局所皮膚反応が、視診による治療効果の判定を困難にする場合があることから、局所皮膚反応が消失・軽減する休薬期間を設け、治療効果の判定を行います。
なお、効果不十分の場合はさらに4週間（コース2）塗布します。

目に入った場合はすぐに水で洗浄し、担当の医療従事者に相談するようご指導ください。
海外の市販後において、本剤が偶発的に眼に付着し、眼に重篤な副作用が認められた症例が報告されています。
《症例》女性：50歳代、外性器疣贅
塗布1日目に本剤を就寝前に塗布。本剤が偶発的に眼に付着。翌日の早朝、眼充血、眼痛で目を覚ました。救急治療室を受診し、プレドニゾロン、臭化ホマトロピン点眼液（本邦未発売）投与。本剤継続投与中に症状軽快。

なお、基礎試験では以下のような成績が報告されています。

《眼粘膜刺激性試験》¹⁾

• ウサギ眼粘膜刺激性試験

  イミキモド5 ％クリーム0.1mL（5mgに相当）をウサギ眼粘膜に投与したところ、投与1時間後に軽度の結膜炎がみられ、ごく軽度の刺激スコアの上昇が認められたが、翌日以降に変化は認められなかった。

• サル眼粘膜刺激性試験

  イミキモド5 ％クリーム0.1mL（5mgに相当）をサル眼粘膜に投与したところ、投与6時間までごく軽度の結膜腫脹がみられたが、翌日以降に変化は認められなかった。

創傷面には塗布できません。ベセルナを創傷面に塗布すると炎症反応が強く出る可能性もあります。創傷部が治癒してから塗布するようご指導ください。

一度開封したベセルナクリーム5％は残っていても再使用せずに、廃棄するようご指導ください。漏れ出た残薬が患部以外に付着する恐れがありますので、紙や袋に包んで小児の手の届かないところに捨てるようご指導ください。

一次包装「分包(サシェ)」の状態で、40 ℃保存で6ヵ月まで規格内でした。

≪参考≫

より厳しい保存条件における安定性のデータ¹⁾としては、

• 苛酷条件下（up-down保存条件：4 ℃及び40 ℃の温度昇降、各温度に48 時間以上保存）で繰り返し6 回保存
• 苛酷条件下（凍結融解繰り返し：凍結（－20 ～－10 ℃）及び融解（30 ℃）の温度昇降、各温度に48 時間以上保存）で繰り返し6 回凍結融解

いずれも試験終了時において規格内でした。

製剤の各種条件下における安定性試験の結果¹⁾