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- CKDと血清尿酸値の関係（テキスト版）
Pick Up
2021年03月30日公開
尿酸の約70%は腎臓から排泄されるため、尿酸排泄が低下する慢性腎臓病（CKD）では、高尿酸血症が認められることが多いとされています。CKDにみられる高尿酸血症は腎機能低下に伴って出現する二次的なもので特段の対策は不要であるとも考えられてきましたが、最近の研究成績から、高尿酸血症は痛風の基礎病態であるばかりでなく、高血圧やCKD、心血管病（CVD）と密接に関係することがわかってきています1）。
そこで今回は、血清尿酸値とCKD発症リスクの関係、各ガイドラインにおける腎障害に対する尿酸降下薬使用の推奨、新しい高尿酸血症治療剤「ユリス®錠」の血清尿酸値低下作用などについて、ご紹介します。
- 1）日本痛風・尿酸核酸学会ガイドライン改訂委員会 高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン 第3版 診断と治療社 2018：78
血清尿酸値とCKD発症リスクの関係－久山町研究より－
国内の前向きコホート研究である久山町研究では、観察開始時における血清尿酸値別のCKD発症のオッズ比（95%信頼区間）は、血清尿酸値4.1-4.9ｍg/dLの群で1.21（0.84-1.74）、5.0-5.8ｍg/dLの群で1.47（1.01-2.17）、≧5.9mg/dLの群で2.10（1.37-3.23）であり、血清尿酸値が高いほどCKD発症リスクが高い傾向が認められました。
- Takae K, et al. Circ J 2016；80：1857-62
参考情報
各ガイドラインにおける腎障害に対する
尿酸降下薬使用の推奨
高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン 第3版
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推奨の見方
推奨には「推奨の方向」「推奨の強さ」「エビデンスの強さ（確実性）」の3要素があり、その組み合わせで表現される。「推奨の方向」はその推奨を行うか否かであり、「推奨の強さ」は強いか弱いか、「エビデンスの強さ（確実性）」はA（強）、B（中）、C（弱）、D（非常に弱い）のいずれかである。「推奨の強さ」はその組み合わせによって機械的に4つに分かれるが、これは4種類の推奨があるのではなく、推奨の方向性と強さについての確実性の程度は連続体であることに注意を要する。
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アウトカムごとのエビデンスの強さ（確実性）
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推奨の強さと方向
エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン 2018
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まとめ
（略）・・・尿酸値の管理目標に関しては、目標値の設定に関するRCTが存在しておらず、エビデンスが不十分であり、本ガイドラインでは明確な推奨は行わない。しかし、本ガイドラインで取り上げたRCTにおいては介入前の尿酸値の中央値が8.5mg/dL、介入後が5.7mg/dLであることから…（略）…「血清尿酸値8.0mg/dL以上で薬物治療を開始、6.0mg/dL以下を目標とする」に現時点では準拠してもよいと考えられる。
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アウトカム全般のエビデンスの強さ（エビデンスグレード）
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A（強）：効果の推定値に強く確信がある
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B（中）：効果の推定値に中程度の確信がある
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C（弱）：効果の推定値に対する確信は限定的である
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D（非常に弱い）：効果の推定値がほとんど確信できない
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推奨の強さ（推奨レベル）
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1：強く推奨する
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2：弱く推奨する・提案する
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なし：明確な推奨ができない
- 日本腎臓学会 エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン 2018 東京医学社 2018：ⅷ,47-8
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「禁忌を含む使用上の注意」等は添付文書をご参照ください。
ユリス®錠の血清尿酸値低下作用
後期第Ⅱ相試験（用量反応検証試験）
後期第Ⅱ相試験は一部承認外の成績が含まれますが、
用量反応検証試験として実施されたため掲載します。
- 社内資料：用量反応検証試験・後期第Ⅱ相臨床試験
［2020年1月23日承認、CTD 2.7.6.14、CSR FYU-981-006（資料5.3.5.1-2）］〔承認時評価資料〕 - Hosoya T, et al. Clin Exp Nephrol 2020 ; 24 : S53-61
- ［利益相反］ 本研究は株式会社富士薬品の資金により行われた。本論文の著者のうち4名は株式会社富士薬品の社員である。
- 著者には、本研究に関する株式会社富士薬品のアドバイザーでありコンサルタント料等を受領している者が含まれる。
後期第Ⅱ相試験において、痛風を含む高尿酸血症患者を対象として、ドチヌラドの用量反応性の検証及び安全性が検討されました。
投与終了時の血清尿酸値低下率（主要評価項目；FAS解析対象、LOCF）
ドチヌラド0.5mg群～4mg群において、用量反応性が検証されました。
投与終了時における投与前値からの血清尿酸値低下率（平均値±標準偏差）は、プラセボ群で−2.83±8.19％、ドチヌラド0.5mg群で21.81±11.35％、1mg群で33.77±9.82％、2mg群で42.66±13.16％、4mg群で61.09±8.75％であり、ドチヌラドの用量反応性が検証されました（[主解析]p＜0.001、Jonckheere-Terpstra検定）。
また、群間比較では、いずれの群間においても有意差が認められました（ドチヌラド1mg群vs. 2mg群：p=0.002、その他の群間：p＜0.001、Tukey-Kramer検定）。
投与終了時の血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率（副次評価項目；FAS解析対象、LOCF）
ドチヌラド0.5mg群～4mg群において、用量反応性が認められました。
投与終了時における血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率は、プラセボ群で0.0％、ドチヌラド0.5mg群で23.1％、1mg群で65.9％、2mg群で74.4％、4mg群で100.0％であり、ドチヌラドの用量反応性が認められました（p＜0.001、Cochran-Armitage検定）。
安全性（SP解析対象）注）
痛風関節炎を除く副作用（臨床検査値異常を含む）及び痛風関節炎の副作用は、プラセボ群で15.4％及び0.0％、ドチヌラド0.5mg群で12.5％及び2.5％、1mg群で14.3％及び4.8％、2mg群で15.4％及び7.7％、4mg群で10.0％及び7.5％に認められました。
痛風関節炎を除く副作用（臨床検査値異常を含む）は、プラセボ群で6/39例（15.4％）、ドチヌラド0.5mg 群で5/40 例（12.5％）、1mg 群で6/42 例（14.3％）、2mg 群で6/39例（15.4％）、4mg 群で4/40例（10.0％）に認められました。そのうち、2例以上に発現した副作用は、プラセボ群で尿中β2ミクログロブリン増加2/39例（5.1％）、ドチヌラド1mg群でβ‒NアセチルDグルコサミニダーゼ増加3/42例（7.1％）、2mg群で尿中β2ミクログロブリン増加、β‒NアセチルDグルコサミニダーゼ増加、白血球数増加各2/39例（5.1％）、4mg群で尿中β2ミクログロブリン増加、β‒NアセチルDグルコサミニダーゼ増加、α1ミクログロブリン増加各2/40例（5.0％）でした。
ドチヌラド0.5mg群では、四肢不快感、γ‒グルタミルトランスフェラーゼ増加等が各1/40例（2.5％）に認められました。
死亡例を含む重篤な副作用は認められず、投与中止に至った痛風関節炎を除く副作用は、プラセボ群で尿中β2ミクログロブリン増加が1例に認められました。
一方、痛風関節炎の副作用は、ドチヌラド0.5mg群で1/40例（2.5％）、1mg群で2/42例（4.8％）、2mg群で3/39例（7.7％）及び4mg群で3/40例（7.5％）に認められ、プラセボ群では認められませんでした。
投与中止に至った痛風関節炎の副作用は、ドチヌラド 1mg群で1例に認められました。
投与群ごとの痛風関節炎の時期別発現率は
- 注）本薬の薬理効果により血清尿酸値の急激な変動に伴い痛風関節炎が誘発される可能性があることから、痛風関節炎に関しては他の有害事象と別集計とした。
ユリス®錠の投与前eGFR区分別にみた血清尿酸値低下作用
第Ⅱ相及び第Ⅲ相二重盲検試験の
併合解析（部分集団解析）
併合解析には一部承認外の成績が含まれますが、
承認時に評価された資料であるため掲載します。
- 社内資料：第Ⅱ相及び第Ⅲ相二重盲検試験の併合解析による患者背景別血清尿酸値低下作用（部分集団解析）
（2020年1月23日承認、CTD 2.7.3.3.3）［承認時評価資料］ - 社内資料：臨床検査（二重盲検試験の併合）の有害事象の解析（2020年1月23日承認、CTD 2.7.4.2.1）［承認時評価資料］
痛風を含む高尿酸血症患者を対象とした第Ⅱ相及び第Ⅲ相二重盲検試験の併合解析（部分集団解析）において、投与前eGFR区分別に、ドチラヌド0.5mg群、1mg群、2mg群、4mg群の4用量群又はプラセボ群の計5群の血清尿酸値低下作用が検討されました。
[投与前eGFR区分別]投与終了時の血清尿酸値低下率（FAS解析対象、部分集団解析、LOCF）
ドチヌラドによる投与前eGFR区分別の血清尿酸値低下率（平均値±標準偏差）は、図のとおりで、プラセボ群では―2.34％～0.73％（平均値、以降同様）、0.5mg群では19.01％～24.62％、1mg群では26.86％～36.46％、2mg群では37.03％～45.13％、4mg群では61.67％～68.47％でした。
安全性：副作用発現状況
ドチヌラド投与群（0.5mg群、1mg群、2mg群、4mg群）において副作用は、70/422例（16.6％）に認められました。いずれかの投与群において発現率2％以上かつ発現例数2例以上に認められた副作用は、痛風関節炎［0.5mg群：1/40例（2.5％）、1mg群：3/62例（4.8％）、2mg群：13/259例（5.0％）、4mg群：4/61例（6.6％）］、四肢不快感［0.5mg群：1/40例（2.5％）、1mg群：2/62例（3.2％）、2mg群：4/259例（1.5％）］、β‒NアセチルDグルコサミニダーゼ増加［1mg群：3/62例（4.8％）、2mg群：3/259例（1.2％）、4mg群：2/61例（3.3％）］、尿中β2ミクログロブリン増加［2mg群：3/259例（1.2％）、4mg群：2/61例（3.3％）］、α1ミクログロブリン増加［2mg群：1/259例（0.4％）、4mg群：2/61例（3.3％）］でした。
本試験のドチヌラド投与群において死亡例及び重篤な副作用は認められませんでした。また、ドチヌラド投与群において中止に至った副作用は、1mg群に痛風関節炎が1例、2mg群に腹部不快感、滑液包炎、痛風関節炎がそれぞれ1例に認められました。
【用法及び用量】
通常、成人にはドチヌラドとして1日0.5mgより開始し、1日1回経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1日1回2mgで、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1日1回4mgとする。
【特定の背景を有する患者に関する注意】（一部抜粋）
9.2 腎機能障害患者
9.2.1 重度の腎機能障害患者（eGFRが30mL/min/1.73m2未満）
他剤での治療を考慮すること。本剤は腎近位尿細管において作用するため、腎機能障害の程度に応じて、有効性が減弱する可能性がある。特に、乏尿または無尿の患者においては、有効性が期待できないことから、本剤の投与は避けること。
なお、臨床試験では、eGFRが30mL/min/1.73m2未満の患者は除外されている。
