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ユリス®錠Pick Up

2020年11月10日公開

高血圧と血清尿酸値の関係

高尿酸血症は高血圧に合併することが多く、健診における未治療高血圧男性での高尿酸血症の合併頻度は16.8%と報告されています。一方で、高血圧専門外来に通院する高血圧患者における高尿酸血症の頻度は男性で40.6%、女性で8.6%だったとされています1)このように、高血圧との関係が示されている高尿酸血症の病態について、今回は「インスリン抵抗性」と「尿酸クリアランス」に焦点をおいて解説します。また、選択的尿酸再吸収阻害薬(SURI)であるユリス®錠の血清尿酸値低下作用についてご紹介します。

  • 1)日本痛風・尿酸核酸学会ガイドライン改訂委員会 高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン 第3版 診断と治療社 2018:125

血清尿酸値と高血圧有病率-後ろ向き横断研究より-

国内の成人約8万例を対象とした後ろ向き横断研究では、血清尿酸値と高血圧有病率の関係について検討されています。
その結果、血清尿酸値別の高血圧発症のオッズ比は、血清尿酸値4.2-5.0mg/dLの群で1.19、5.1-6.1mg/dLの群で1.40、6.2-12.8mg/dLの群で1.79で、血清尿酸値が高いほど高血圧発症リスクが大きい可能性が示唆されました。

高尿酸血症の要因の1つとしてのインスリン抵抗性

高尿酸血症、特にメタボリックシンドロームや肥満を伴う高尿酸血症の病態をきたす要因の1つとして、インスリン抵抗性の存在が挙げられています。そのメカニズムは次のように考えられています。
インスリン抵抗性は高インスリン血症を招きます。そして、間接的に、近位尿細管にあるURAT1というトランスポーターを介して尿酸の再吸収を亢進させます。その結果、血中尿酸が増加し、高尿酸血症の病態をきたす可能性があると考えられています。

インスリン抵抗性と尿酸クリアランスの関係-海外の痛風患者対象研究より-

海外の痛風患者を対象とした前向き観察研究において、インスリン抵抗性の指標であるHOMAと尿酸クリアランスの関係が検討されました。
その結果、HOMAの増加に伴い、尿酸クリアランスが低下する可能性が示唆されました。

高尿酸血症合併高血圧患者における病型分類

国内の高尿酸血症合併高血圧患者を対象に、高尿酸血症の病型分類が行われました。
その結果、高尿酸血症合併高血圧患者では、尿酸排泄低下型の割合が91.9%でした。

血清尿酸値の管理-高血圧治療ガイドライン2019より-

高血圧治療ガイドライン2019

第7章 他疾患を合併する高血圧
6.痛風・高尿酸血症 POINT 7d

痛風・高尿酸血症

  1. 1. 血清尿酸値が7.0mg/dLを超える場合、高尿酸血症と診断し、摂取エネルギーの適正化による肥満の是正、プリン体・果糖の摂取制限、飲酒制限、習慣的な有酸素運動などの生活指導を開始する。
  2. 2. 高血圧患者で血清尿酸値が8.0mg/dL以上の場合、尿酸降下薬の開始を考慮する。血清尿酸値6mg/dL以下を管理目標とする。
  3. 3. 降圧薬の使用に際しては、尿酸代謝に好ましい薬剤を用いる。利尿薬(サイアザイド系、ループ)は尿酸値を上昇させるので、使用せざるを得ない場合は、血清尿酸値の推移に注意する。β遮断薬も尿酸値を軽度上昇させる。Ca拮抗薬、ARB、ACE阻害薬は尿酸代謝に悪影響を及ぼさない。ロサルタンは尿酸排泄促進作用を有するため尿酸値を低下させる。Ca拮抗薬とロサルタンは高血圧患者の痛風発症リスクを減少させる。
  4. 4. 尿酸降下薬の選択は、病型分類に基づいて行い、腎機能低下者では選択する薬剤や用量に注意を要する。新規キサンチンオキシダーゼ阻害薬は病型や腎機能低下の有無によらず有効な可能性がある。
  • 日本高血圧学会高血圧治療ガイドライン作成委員会 高血圧治療ガイドライン 2019 ライフサイエンス出版 2019:131

「禁忌を含む使用上の注意」等は添付文書をご参照ください。

ユリス®錠の血清尿酸値低下作用

後期第相試験(用量反応検証試験)

後期第相試験は一部承認外の成績が含まれますが、
用量反応検証試験として実施されたため掲載します。

  • 社内資料:用量反応検証試験・後期第相臨床試験
    [2020年1月23日承認、CTD 2.7.6.14、CSR FYU-981-006(資料5.3.5.1-2)]〔承認時評価資料〕
  • Hosoya T, et al. Clin Exp Nephrol 2020 ; 24 : S53-61
  • [利益相反] 本研究は株式会社富士薬品の資金により行われた。本論文の著者のうち4名は株式会社富士薬品の社員である。
  • 著者には、本研究に関する株式会社富士薬品のアドバイザーでありコンサルタント料等を受領している者が含まれる。

ドチヌラドは、後期第相試験において、痛風を含む高尿酸血症患者を対象として用量反応性の検証及び安全性が検討されました。

投与終了時の血清尿酸値低下率(主要評価項目;FAS解析対象、LOCF)

ドチヌラド0.5mg群~4mg群において、用量反応性が検証されました。

投与終了時における投与前値からの血清尿酸値低下率(平均値±標準偏差)は、プラセボ群で−2.83±8.19%、ドチヌラド0.5mg群で21.81±11.35%、1mg群で33.77±9.82%、2mg群で42.66±13.16%、4mg群で61.09±8.75%であり、ドチヌラドの用量反応性が検証されました([主解析]p<0.001、Jonckheere-Terpstra検定)。
また、群間比較では、いずれの群間においても有意差が認められました(ドチヌラド1mg群vs. 2mg群:p=0.002、その他の群間:p<0.001、Tukey-Kramer検定)。

投与終了時の血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率(副次評価項目;FAS解析対象、LOCF)

ドチヌラド0.5mg群~4mg群において、用量反応性が認められました。

投与終了時における血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率は、プラセボ群で0.0%、ドチヌラド0.5mg群で23.1%、1mg群で65.9%、2mg群で74.4%、4mg群で100.0%であり、ドチヌラドの用量反応性が認められました(p<0.001、Cochran-Armitage検定)。

安全性(SP解析対象)注)

痛風関節炎を除く副作用(臨床検査値異常を含む)及び痛風関節炎の副作用は、プラセボ群で15.4%及び0.0%、ドチヌラド0.5mg群で12.5%及び2.5%、1mg群で14.3%及び4.8%、2mg群で15.4%及び7.7%、4mg群で10.0%及び7.5%に認められました。

痛風関節炎を除く副作用(臨床検査値異常を含む)は、プラセボ群で6/39例(15.4%)、ドチヌラド0.5mg 群で5/40 例(12.5%)、1mg 群で6/42 例(14.3%)、2mg 群で6/39例(15.4%)、4mg 群で4/40例(10.0%)に認められました。そのうち、2例以上に発現した副作用は、プラセボ群で尿中β2ミクログロブリン増加2/39例(5.1%)、ドチヌラド1mg群でβ‒NアセチルDグルコサミニダーゼ増加3/42例(7.1%)、2mg群で尿中β2ミクログロブリン増加、β‒NアセチルDグルコサミニダーゼ増加、白血球数増加各2/39例(5.1%)、4mg群で尿中β2ミクログロブリン増加、β‒NアセチルDグルコサミニダーゼ増加、α1ミクログロブリン増加各2/40例(5.0%)でした。
ドチヌラド0.5mg群では、四肢不快感、γ‒グルタミルトランスフェラーゼ増加等が各1/40例(2.5%)に認められました。
死亡例を含む重篤な副作用は認められず、投与中止に至った痛風関節炎を除く副作用は、プラセボ群で尿中β2ミクログロブリン増加が1例に認められました。

一方、痛風関節炎の副作用は、ドチヌラド0.5mg群で1/40例(2.5%)、1mg群で2/42例(4.8%)、2mg群で3/39例(7.7%)及び4mg群で3/40例(7.5%)に認められ、プラセボ群では認められませんでした。
投与中止に至った痛風関節炎の副作用は、ドチヌラド 1mg群で1例に認められました。

  • 注)本薬の薬理効果により血清尿酸値の急激な変動に伴い痛風関節炎が誘発される可能性があることから、痛風関節炎に関しては他の有害事象と別集計とした。
【用法及び用量】

通常、成人にはドチヌラドとして1日0.5mgより開始し、1日1回経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1日1回2mgで、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1日1回4mgとする。

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