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- 選択的尿酸再吸収阻害薬（SURI）としてのユリス®錠の作用機序＜前編＞
Pick Up
2020年10月16日公開（2022年03月01日一部改訂）
2020年5月、痛風、高尿酸血症に適応を有する高尿酸血症治療薬「ユリス®錠」が登場しました。
ユリス®錠は、尿酸トランスポーターの1つであるURAT1を選択的に阻害することで、
尿酸の再吸収を抑える選択的尿酸再吸収阻害薬（Selective Urate Reabsorption Inhibitor：SURI）です。
今回は、尿酸コントロール機構における尿酸トランスポーターの働き、及び高尿酸血症の背景の1つとして近年明らかになってきた「尿酸の再吸収が亢進している病態」について、ご紹介します。
尿酸コントロール機構
体内には、さまざまな尿酸トランスポーターがあり
尿酸の「再吸収」と「分泌」のバランスが保たれています。
ABCG2は尿酸を血中から糞中に分泌しています2）。
URAT13）は尿酸を尿中から血中へ再吸収し、ABCG24）、
OAT15）、OAT36）は尿酸を血中から尿中に分泌しています。
- 1）Sica DA, et al. The Kidney 6th ed. 2000 ; 680-700
- 2）Ichida K, et al. Nat Commun 2012 ; 3 : 764
- 3）Enomoto A, et al. Nature 2002 ; 417 : 447-52
- 4）Matsuo H, et al. Sci Transl Med 2009 ; 1 : 5ra11
- 5）Hosoyamada M, et al. Am J Physiol 1999 ; 276 : F122-8
- 6）木村弘章, 他 痛風と核酸代謝 2000 ; 24 : 115-21
尿酸の再吸収が亢進している病態
高尿酸血症の病態の背景には、「尿酸の再吸収亢進」があることが
近年の研究で明らかになってきました。
〈正常な尿酸排泄と尿酸再吸収亢進状態〉
正常な尿酸排泄においては、尿酸は糸球体で100％ろ過された後、近位尿細管に運ばれます。
近位尿細管では尿酸トランスポーターを介して「再吸収」と「分泌」の両方が行われています。そして、最終的に尿中に排泄される尿酸は、糸球体でろ過された尿酸の10%程度に過ぎません。
一方、何らかの原因により近位尿細管に運ばれた尿酸のURAT1を介した再吸収が亢進し、尿酸の排泄が低下しますと、その結果、血中の尿酸量が増加して高尿酸血症の病態を呈します。
〈高尿酸血症の要因の1つとしてのインスリン抵抗性〉
高尿酸血症は、メタボリックシンドロームや肥満と高い頻度で合併することが知られています。
これらの病態をきたす要因の1つとして「インスリン抵抗性」の存在が挙げられます。
インスリン抵抗性は高インスリン血症を招き、間接的に近位尿細管においてURAT1を介した尿酸の再吸収を亢進させると考えられています。その結果、血中尿酸が増加し高尿酸血症の病態をきたす可能性があると考えられます。
インスリン抵抗性を背景に有する患者においては、
インスリンによりURAT1を介した尿酸の再吸収が亢進する結果、
血中尿酸が増加し、高尿酸血症の病態をきたす可能性が考えられます。
［監修コメント］
市田 公美先生（東京薬科大学 薬学部 病態生理学教室 教授）
近年の多くの研究成果により、尿酸の排泄にかかわる「尿酸トランスポーター」に関するさまざまなことが明らかになってきました。腎臓の近位尿細管においては、主にURAT1が尿酸を尿中から血中へ「再吸収」する役割を担い、ABCG2、OAT1、OAT3が尿酸を血中から尿中に「分泌」する役割を担っていると考えられます。また腸管においても、ABCG2は尿酸を血中から糞中に「分泌」する役割を担っています。2020年5月に発売となったユリス®錠（ドチヌラド）は、URAT1選択性が高いため、ABCG2、OAT1、OAT3を介した尿酸分泌経路は阻害せず、URAT1を介した尿酸再吸収経路を阻害する、選択的尿酸再吸収阻害薬（SURI）です。後編では、このドチヌラドの作用機序について、詳しくご紹介します。ぜひ、ご期待ください。
