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ユリス®錠Pick Up

2020年08月06日公開(2021年9月30日一部改訂)

メタボリックシンドローム(MetS)と血清尿酸値の関連メタボリックシンドローム(MetS)と血清尿酸値の関連

メタボリックシンドローム(MetS)は高尿酸血症と高い頻度で合併することが知られており、その背景の1つとして、インスリン抵抗性の存在が挙げられています。インスリン抵抗性は高インスリン血症を招き、間接的に腎臓の近位尿細管に存在する尿酸トランスポーターであるURAT1による尿酸の再吸収を亢進させることがあると考えられています1)
2020年5月に発売となったユリス®錠は、URAT1を介した尿酸の再吸収経路を阻害して、血清尿酸値を低下させる、選択的尿酸再吸収阻害薬(SURI)です。
今回は「メタボリックシンドローム(MetS)と血清尿酸値の関連」についてご紹介します。

  • 1)Kakutani-Hatayama M, et al. Am J Lifestyle Med 2017;11:321-9

メタボリックシンドロームとは

メタボリックシンドローム(MetS)は、内臓肥満に高血圧・高血糖・脂質代謝異常が組み合わさることにより、心臓病や脳卒中などになりやすい病態です。

メタボリックシンドロームと血清尿酸値の関連-海外の動脈疾患患者対象研究より-

メタボリックシンドロームは、血清尿酸値との関連が、海外の動脈疾患患者を対象とした研究において報告されています。本研究では、メタボリックシンドロームの構成要素の保有数別に、血清尿酸値が検討されました。
その結果、メタボリックシンドロームの構成要素を1つ以上有する場合、構成要素がない場合に比べて、血清尿酸値の有意な上昇が示されました。

高尿酸血症の要因の1つとしてのインスリン抵抗性

メタボリックシンドロームは高尿酸血症と高い頻度で合併することが知られています。これらの病態をきたす要因の1つとして、インスリン抵抗性の存在が挙げられています。
インスリン抵抗性は高インスリン血症を招きます。そして、間接的に、近位尿細管にあるURAT1というトランスポーターを介して尿酸の再吸収を亢進させると考えられています。その結果、血中尿酸が増加し、高尿酸血症の病態をきたす可能性があると考えられています。

ユリス®錠のSURIとしての作用機序

ユリス®錠(ドチヌラド)は、URAT1選択性が高く、ABCG2、OAT1、OAT3を介した尿酸分泌経路は阻害せず、URAT1を介した再吸収経路を阻害する選択的尿酸再吸収阻害薬(SURI)です。

URAT1阻害比(ヒトABCG2、OAT1、OAT3発現細胞、in vitro

ドチヌラドはABCG2、OAT1、OAT3に比べてURAT1に対する選択性が高いことが示されました。

ドチヌラドの作用機序

ドチヌラドは、URAT1選択性が高く、 ABCG2、OAT1、OAT3を介した尿酸の分泌経路には影響を及ぼさず、URAT1を介した尿酸の再吸収経路を抑制し、効率的に血清尿酸値を低下させることが期待されます。

また、腸管においても、 ABCG2を介した尿酸の分泌には影響を及ぼさず、腸管排泄への影響が少ない可能性があります。

ユリス®錠のBMI別にみた血清尿酸値低下作用

「禁忌を含む使用上の注意」等は添付文書をご参照ください。

相及び第相二重盲検試験の
併合解析(部分集団解析)

併合解析には一部承認外の成績が含まれますが、
承認時に評価された資料であるため掲載します。

  • 社内資料:第相及び第相二重盲検試験の併合解析による患者背景別血清尿酸値低下作用(部分集団解析)(2020年1月23日承認、CTD 2.7.3.3.3)〔承認時評価資料〕
  • 社内資料:臨床試験(二重盲検試験の併合)の有害事象の解析(2020年1月23日承認、CTD 2.7.4.2.1)〔承認時評価資料〕

ドチヌラドは、痛風を含む高尿酸血症患者を対象とした第相及び第相二重盲検試験の併合解析(部分集団解析)が行われ、ドチヌラド0.5mg群、1mg群、2mg群、4mg群の4用量群又はプラセボ群の計5群において、BMI区分別に血清尿酸値低下作用が検討されました。

[BMI区分別]投与終了時の血清尿酸値低下率
(FAS解析対象、部分集団解析、LOCF)

BMI区分別の血清尿酸値低下率(平均値±標準偏差)は、プラセボ群では25.0kg/m2未満で−2.77±12.79%、25.0kg/m2以上で−0.70±8.75%であり、それぞれ0.5mg群では27.45±7.52%、17.88±12.03%、1mg群では36.83±8.85%、33.16±10.00%、2mg群では48.37±11.80%、41.31±11.46%、4mg群では64.15±10.07%、61.20±7.45%でした。

安全性:副作用発現状況

ドチヌラド投与群(0.5mg群、1mg群、2mg群、4mg群)において副作用は、70/422例(16.6%)に認められました。
いずれかの投与群において発現率2%以上かつ発現例数2例以上に認められた副作用は、痛風関節炎[0.5mg群:1/40例(2.5%)、1mg群:3/62例(4.8%)、2mg群:13/259例(5.0%)、4mg群:4/61例(6.6%)]、四肢不快感[0.5mg群:1/40例(2.5%)、1mg群:2/62例(3.2%)、2mg群:4/259例(1.5%)]、β-NアセチルDグルコサミニダーゼ増加[1mg群:3/62例(4.8%)、2mg群:3/259例(1.2%)、4mg群:2/61例(3.3%)]、尿中β2ミクログロブリン増加[2mg群:3/259例(1.2%)、4mg群:2/61例(3.3%)]、α1ミクログロブリン増加[2mg群:1/259例(0.4%)、4mg群:2/61例(3.3%)]でした。
本試験のドチヌラド投与群において死亡例及び重篤な副作用は認められませんでした。また、ドチヌラドを投与中止に至った副作用は、1mg群に痛風関節炎が1例、2mg群に腹部不快感、滑液包炎、痛風関節炎がそれぞれ1例に認められました。

【用法及び用量】

通常、成人にはドチヌラドとして1日0.5mgより開始し、1日1回経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1日1回2mgで、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1日1回4mgとする。

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