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- Clinical Study：国内第Ⅱ/Ⅲ相追加試験（静脈内投与試験） 試験の概要
Clinical Study国内第Ⅱ/Ⅲ相追加試験（静脈内投与試験）
試験の概要「国内第Ⅱ/Ⅲ相追加試験（静脈内投与試験；MD070123P22試験）1,2）」
- 1）持田製薬社内資料：国内患者対象追加試験（2014年3月24日承認、CTD 2.7.6.7.2）＜承認時評価資料＞
- 2）大森庸子ほか：Prog Med 34, 333-348（2014）
［利益相反：共同執筆者（京谷晋吾）は、トレプロスチニルのPAHの治験の医学専門家を務めた。
また、著者に持田製薬株式会社の社員が含まれている。本論文の作成、出版に関する費用は持田製薬株式会社が負担した。］
「警告、禁忌を含む使用上の注意」等は添付文書をご参照ください。
試験デザイン
多施設共同、非盲検、非ランダム化、非対照試験
目的
トレプロスチニルの持続静脈内投与における有効性、安全性及び薬物動態を検討した。
対象
16～64歳の特発性/家族性又は膠原病性血管疾患に伴う肺動脈性肺高血圧症患者（PAH）5例
- WHO機能分類クラスⅡ～Ⅳ
- 6分間歩行距離：50m≦歩行距離≦450m
- 右心カテーテル検査：安静時平均肺動脈圧＞25mmHg、肺毛細血管楔入圧＜15mmHg、肺血管抵抗＞3mmHg・分/L
投与方法
トレプロスチニルの開始用量を1.25ng/kg/分とし、1日24時間、連日12週間静脈内投与した（下図参照）。静脈内投与は、中心静脈カテーテルを留置し、中心静脈内へ投与した。カテーテル交換時等は一時的に末梢静脈内への投与を許容した。また、有害事象の発現等により医師が必要と判断した場合、同じ投与量で投与経路の変更を許容した。
投与スケジュール
減量する場合は、原則、1週間当たり2.5ng/kg/分以下ずつとした。ただし、有害事象の発現やトレプロスチニルの投与を中止し、他のPAH治療の開始が必要となるなど、緊急を要する場合は、急激な減量に伴うリバウンドに注意しながら、1週間当たり2.5ng/kg/分を超えた減量を許容した。
- ＊1：登録期における最初の有効性及び安全性評価（有害事象を除く）実施から治験薬投与開始まで最大2週間とした。
- ＊2：忍容性に問題が認められた場合は0.625ng/kg/分に減量した。
- ＊3：治験責任（分担）医師が、トレプロスト注射液の忍容性に問題がなく、かつ増量することにより効果が期待できると判断した場合、有害事象の発現に注意しながら、さらなる増量を許容した。
評価項目
略語一覧
- PVRI：肺血管抵抗係数
- CI：心係数
- PAPm：平均肺動脈圧
- HR：心拍数
- CO：心拍出量
- PAPs：収縮期肺動脈圧
- PAPd：拡張期肺動脈圧
- PCWP：肺毛細血管楔入圧
- RAPm：平均右心房圧
- SvO2：混合静脈血酸素飽和度
- SpO2：経皮的動脈血酸素飽和度
- SAPm：平均全身動脈圧
- PVR：肺血管抵抗
- SVR：体血管抵抗
- SVRI：体血管抵抗係数
- TPR：全肺抵抗
- TPRI：全肺抵抗係数
- SV：一回拍出量
- SI：一回拍出係数
安全性評価項目
有害事象、他
- a：許容範囲内で投与経路変更時の観察、検査及び評価を実施した場合、同じ観察、検査及び評価の実施は不要。
- b：10～12週の間で投与経路変更時の観察、検査及び評価を実施した場合、12週後の観察、検査及び評価の実施は不要。
- c：同意取得前6週間以内に6分間歩行試験を実施した経験がない場合は、6分間歩行の練習を実施してから行った。
- d：PAH症状の悪化による次のいずれかのイベント：「併用禁止薬及び併用禁止療法の使用、又は併用禁止薬及び併用禁止療法使用のための中止」、「最初の入院」、「死亡」。
解析計画
（主要評価期のみについて記載）
（1）有効性の評価
- 1）主要評価項目：6分間歩行距離の変化量および血行動態パラメータ（PVRI）の変化量について要約統計量を算出した。
- 2）副次評価項目：修正ボルグスケールの変化量およびその他の血行動態パラメータの変化量について、要約統計量を算出した。また、WHO機能分類の推移、PAH症状の推移を示した。
（2）安全性の評価：有害事象の発現率を評価した。