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- ユリスの投与方法と投与量別の臨床効果
Pick Up
2024年07月23日公開
CONTENTS
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ユリスの投与方法のポイントは？
ユリスは1日量0.5mgから開始し、必要に応じて徐々に増量します1）。これは、血清尿酸値が急激に低下すると、痛風関節炎が誘発されることがあるためです。
また、1日あたりの維持量は2mg、最大投与量は4mgです1）。
6. 用法及び用量
通常、成人にはドチヌラドとして1日0.5mgより開始し、1日1回経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1日1回2mgで、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1日1回4mgとする。
ユリスの投与量別の臨床効果を検討したデータは？
ユリス開発時に行われた、後期第Ⅱ相試験と長期投与試験のデータを紹介します。
「禁忌を含む注意事項等情報」等は電子添文をご参照ください。
後期第Ⅱ相試験は一部承認外の用法及び用量による成績が含まれますが、用量反応検証試験として実施されたため掲載します。
後期第Ⅱ相試験
（用量反応検証試験）
2）社内資料：用量反応検証試験・後期第Ⅱ相臨床試験［2020年1月23日承認、CTD 2.7.6.14、CSR FYU-981-006（資料5.3.5.1-2）］〔承認時評価資料〕
3）Hosoya T, et al. Clin Exp Nephrol 2020; 24: S53-61
［利益相反］本研究は株式会社富士薬品の資金により行われた。本論文の著者のうち4名は株式会社富士薬品の社員である。
著者には、本研究に関する株式会社富士薬品のアドバイザーでありコンサルタント料等を受領している者が含まれる。
本試験は、痛風を含む高尿酸血症患者さんにユリスを12週間投与し、前向きに血清尿酸値低下率、安全性などを評価した、多施設共同、二重盲検、ランダム化、プラセボ対照、用量漸増並行群間比較試験です2,3）。
その他、試験概要の詳細は右のスライドをご参照ください。
投与終了時の血清尿酸値低下率（主要評価項目；FAS解析対象、LOCF）
投与終了時における投与前値からの血清尿酸値低下率（平均値±標準偏差）は、プラセボ群で
－2.83±8.19％、ユリス0.5mg群で21.81±11.35％、1mg群で33.77±9.82％、2mg群で42.66±13.16％、4mg群で61.09±8.75％であり、ユリスの用量反応性が検証されました（［主解析］p＜0.001、Jonckheere-Terpstra検定）2,3）。
また、群間比較では、いずれの群間においても有意差が認められました（ユリス1mg群 vs. 2mg群：名目上のp=0.002、その他の群間：名目上のp＜0.001、Tukey-Kramer検定）2,3）。
投与終了時の投与前値からの血清尿酸値変化量
（副次評価項目；FAS解析対象、LOCF）
投与終了時の投与前値からの血清尿酸値変化量（平均値±標準偏差）は、プラセボ群で0.23±0.75mg/dL、ユリス0.5mg群で－1.98±1.11mg/dL、1mg群で
－3.01±1.00mg/dL、2mg群で－3.82±1.29mg/dL、4mg群で－5.47±1.03mg/dLであり、ユリスの用量反応性が認められました（名目上のp＜0.001、Jonckheere-Terpstra検定）2,3）。
また、群間比較では、いずれの群間においても有意差が認められました（ユリス1mg群 vs. 2mg群：名目上のp=0.006、その他の群間：名目上のp＜0.001、Tukey-Kramer検定）2,3）。
安全性（SP解析対象）
副作用は、プラセボ群で6/39例（15.4％）、ユリス0.5mg群で6/40例（15.0％）、1mg群で8/42例（19.0％）、2mg群で7/39例（17.9％）、4mg群で7/40例（17.5％）に認められました。死亡例を含む重篤な副作用は認められず、投与中止に至った副作用はプラセボ群で尿中β2ミクログロブリン増加が1例に認められました。
その他の安全性の結果の詳細は、右のスライドをご参照ください。
6. 用法及び用量
通常、成人にはドチヌラドとして1日0.5mgより開始し、1日1回経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1日1回2mgで、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1日1回4mgとする。
第Ⅲ相試験
（長期投与試験）
4）社内資料：第Ⅲ相長期投与試験［2020年1月23日承認、CTD 2.7.6.17、CSR FYU-981-010（資料5.3.5.2-1）］〔承認時評価資料〕
5）Hosoya T, et al. Clin Exp Nephrol 2020; 24: S80-91
［利益相反］本研究は株式会社富士薬品の資金により行われた。本論文の著者のうち4名は株式会社富士薬品の社員である。
著者には、本研究に関する株式会社富士薬品のアドバイザーでありコンサルタント料等を受領している者が含まれる。
本試験は、痛風を含む高尿酸血症患者さんを対象にユリスを58週間投与し、前向きに血清尿酸値低下率や安全性などを評価した、多施設共同、非盲検、用量漸増試験です4,5）。
その他、試験概要の詳細は右のスライドをご参照ください。
投与58週後までの各時点における血清尿酸値低下率
（主要評価項目；FAS解析対象）
各時点（投与2週後以降、58週後まで4週ごと）における投与前値からの血清尿酸値低下率（平均値±標準偏差）は、投与34週後では、ユリス全体で47.83±10.85％、2mg投与例で46.73±10.77％、4mg投与例で54.92±8.58％、投与58週後では、ユリス全体で48.43±11.38％、2mg投与例で47.17±11.18％、4mg投与例で57.35±8.73％でした。
投与10週後から投与58週後まで、ユリス全体の血清尿酸値低下率の平均値は44.99％～49.71％の間で推移しました。いずれの投与量も、全ての時点で、投与前値との比較において有意差が認められました（名目上のp＜0.001、1標本t検定）4,5）。
投与58週後までの各時点及び投与終了時の血清尿酸値
（副次評価項目；FAS解析対象）
各時点（投与2週後以降、58週後まで4週ごと）及び投与終了時における血清尿酸値（平均値±標準偏差）は、投与34週後では、ユリス全体で4.57±1.06mg/dL、2mg投与例で4.61±1.08mg/dL、4mg投与例で4.35±0.90mg/dL、投与58週後では、ユリス全体で4.55±1.09mg/dL、2mg投与例で4.59±1.10mg/dL、4mg投与例で4.22±0.95mg/dLでした4,5）。
安全性（SP解析対象）
副作用は、ユリス2mg投与例で52/277例（18.8％）、4mg投与例で15/43例（34.9％）に認められました。死亡例は認められず、重篤な副作用はユリス2mg投与時に胃癌第1期が1例に認められました。
投与中止に至った副作用と、その他の安全性の結果の詳細は、右のスライドをご参照ください。
6. 用法及び用量
通常、成人にはドチヌラドとして1日0.5mgより開始し、1日1回経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1日1回2mgで、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1日1回4mgとする。
実臨床でユリスの投与量と臨床効果の関係を検討したデータは？
両国東口クリニックから報告された、ユリスの投与量と血清尿酸値に関するデータがありますので、ご紹介します6）。
ユリスの投与量と血清尿酸値
～両国東口クリニックでの成績～
6）大山博司ほか 痛風と尿酸・核酸 2022; 46: 29-36
本報告では、ユリスが投与された痛風・高尿酸血症患者さんのうち、血清尿酸値6.0mg/dL以下が達成された108例を対象に、血清尿酸値6.0mg/dL以下が達成されるのに要した投与量ごとに各種患者背景を後ろ向きに評価しました6）。
血清尿酸値6.0mg/dL以下が達成された患者における
ユリスの投与量と血清尿酸値
血清尿酸値6.0mg/dL以下が達成された患者全体におけるユリス投与前後の血清尿酸値（平均値±標準偏差）は、それぞれ8.4±1.2mg/dL、5.3±0.6mg/dLでした6）。
血清尿酸値6.0mg/dL以下達成に要したユリスの投与量別に血清尿酸値をみると、ユリス投与前の血清尿酸値は、0.5mg投与群に対し、1mg、2mg、3mg投与群において有意に高値でした（名目上のp＜0.01、多重比較検定、Tukey-Kramer法）6）。
血清尿酸値6.0mg/dL以下が達成された患者における
ユリスの投与量と各種患者背景
同様に患者背景を検討したところ、0.5mg投与群に対し、1mg、2mg、3mg投与群において、体重や達成に要した日数で有意差が認められました（［体重（vs. 0.5mg群）］1mg群：名目上のp＜0.05、2mg群・3mg群：名目上のp＜0.01、［達成に要した日数（vs. 0.5mg群）］名目上のp＜0.01、多重比較検定、Tukey-Kramer法）6）。
安全性
本試験の論文中に安全性に関する記載はありませんでした6）。ユリスの安全性情報は電子添文をご参照ください。
ユリスを投与しても効果が十分でないような患者さんでは？
ユリスの電子添文では、「血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。」と記載されています1）。
ユリスを投与しているにもかかわらず血清尿酸値が6.0mg/dL以下に至っていない、痛風関節炎を繰り返す患者さんや痛風結節のある患者さんなどでは、ユリスの用量を見直し、増量を検討する必要があるのではないでしょうか。
ユリスの用量が増えることに不安を感じる患者さんでは？
くすりの量が増えると、「もしかしたら、状態が悪化しているのかも？」と不安になる患者さんがいらっしゃるかもしれません。
そのような場合は、ユリスによる治療を始める前に用法及び用量をお伝えしておくとよいでしょう。状態によってくすりの量を増やしたり減らしたりすることをあらかじめ知っておくことで、患者さんの不安が軽減されるのではないかと思います。
まとめ
- ユリスは1日量0.5mgから開始して必要に応じて徐々に増量します。1日あたりの維持量は2mg、最大投与量は4mgです。
6. 用法及び用量
通常、成人にはドチヌラドとして1日0.5mgより開始し、1日1回経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1日1回2mgで、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1日1回4mgとする。 - 後期第Ⅱ相試験の主要評価項目である、投与終了時における投与前値からの血清尿酸値低下率において、ユリスの用量反応性が検証されました（［主解析］p＜0.001、Jonckheere-Terpstra検定）。また副作用は、プラセボ群で6/39例（15.4％）、ユリス0.5mg群で6/40例（15.0％）、1mg群で8/42例（19.0％）、2mg群で7/39例（17.9％）、4mg群で7/40例（17.5％）に認められました。
- 両国東口クリニックからの報告において、血清尿酸値6.0mg/dL以下が達成された患者のユリス投与前の血清尿酸値は、0.5mg投与群に対し、1mg、2mg、3mg投与群において有意に高値でした（名目上のp＜0.01、多重比較検定、Tukey-Kramer法）。本論文中に安全性に関する記載はありませんでした。ユリスの安全性情報は電子添文をご参照ください。
1）ユリス®錠 電子添文［2022年11月改訂（第5版）］
2）社内資料 用量反応検証試験後期第Ⅱ相臨床試験［2020年1月23日承認、 CTD 2.7.6.14、 CSR FYU-981-006 （資料 5.3.5.1-2）］ ［承認時評価資料］
3）Hosoya T. et al. Clin Exp Nephrol 2020；24：S53-61
4）社内資料 第Ⅲ相長期投与試験［2020年1月23日承認、 CTD 2.7.6.17, CSR FYU-981-010 （資料 5.3.5.2-1）］ ［承認時評価資料］
5）Hosoya T. et al. Clin Exp Nephrol 2020；24：S80-91
6）大山博司ほか 痛風と尿酸・核酸 2022；46：29-36
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