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2024年11月05日公開（2025年03月18日一部改訂）
高尿酸血症・痛風患者はメタボリックシンドロームを高頻度に合併し、血清尿酸値とメタボリックシンドロームの構成要素の間にもまた関連があることが以前から知られています1）。
そこで今回は、メタボリックシンドロームの基本病態と考えられる2）インスリン抵抗性が血清尿酸値上昇をもたらす背景をふまえ、糖尿病と高尿酸血症の関係についてご紹介します。
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まず糖尿病と高尿酸血症の合併率や、糖尿病患者が高尿酸血症を合併した際の腎機能への影響について検討した、国内横断研究の結果をご紹介します3）。試験概要はスライドのとおりで、2型糖尿病患者1,213例を対象に、血清尿酸値や高尿酸血症注）の合併頻度、CKDステージ別の患者割合について比較検討しています。
注：血清尿酸値＞327µmol/L（5.5mg/dL）又はアロプリノールの使用
その結果、高尿酸血症注）は2型糖尿病患者1,213例中299例（24.6％）に認められ、日本人の2型糖尿病患者では約4人に1人が高尿酸血症注）を合併していることが示唆されました3）。
注：血清尿酸値＞327µmol/L（5.5mg/dL）又はアロプリノールの使用
また、2型糖尿病患者におけるCKDステージを高尿酸血症注）の有無別に評価した結果、CKDステージ4＋5の患者割合は、高尿酸血症注）を合併していない群で3％であったのに対し、高尿酸血症注）を合併している群では27％でした3）。
注：血清尿酸値＞327µmol/L（5.5mg/dL）又はアロプリノールの使用
生活習慣病で受診した630例を対象に、空腹時血糖値の区分別※に血清尿酸値を検討した国内の報告によると、血清尿酸値（mg/dL、平均値±標準偏差）は第1群から第4群の順に、5.02±1.36、5.33±1.54、5.21±1.41、4.85±1.39で、第1群と第4群、第2群と第3群、第2群と第4群、第3群と第4群で有意差が認められました（それぞれp＜0.0001、p＝0.045、p＜0.0001、p＝0.007。性別、年齢、BMIを共変量として補正した共分散分析）4）。
なお、同様に空腹時血糖値の区分別に尿酸排泄率（％、平均値±標準偏差）を検討した結果、第1群から第4群の順に、7.92±3.15、8.05±3.70、7.98±3.17、9.18±5.62で、第4群は第1群、第2群、第3群と有意差が認められました（それぞれp＜0.0001、p＝0.003、p＝0.010。性別、年齢、BMIを共変量として補正した共分散分析）4）。
※第1群：正常値群（空腹時血糖値＜100mg/dL）、第2群：空腹時血糖異常相当群（≧100、＜126mg/dL）、
第3群：糖尿病低値相当群（≧126、＜180mg/dL）、第4群：糖尿病高値相当群（≧180mg/dL）
健康診断受診者を対象に国内で行われた横断研究によると、血清尿酸値四分位別にインスリン抵抗性指数（HOMA-IR）を比較した結果、第3/4四分位では第1四分位に比べてHOMA-IRは有意に高値でした［p＜0.01（女性：第3四分位 vs. 第1四分位）、p＜0.0001（男性：第3四分位 vs. 第1四分位、男女とも：第4四分位 vs. 第1四分位）、ANOVA、Bonferroni post hoc
test］5）。
なお本研究では、血清尿酸値四分位別にメタボリックシンドローム（MetS）の頻度も検討しており、同様に第3/4四分位では第1四分位に比べて有意に高値でした［p＜0.001（第3四分位 vs. 第1四分位）、p＜0.0001（第4四分位 vs. 第1四分位）、χ2検定］5）。
答え
〇
インスリン抵抗性は高インスリン血症を招き、 間接的に近位尿細管においてURAT1を介した尿酸の再吸収を亢進させると考えられています。その結果、血中尿酸が増加し、高尿酸血症の病態をきたす可能性があると考えられます6）。
ユリス（ドチヌラド）は、URAT1選択性が高く、ABCG2、OAT1、OAT3を介した尿酸分泌経路は阻害せず、URAT1を介した再吸収経路を阻害する選択的尿酸再吸収阻害薬（Selective Urate Reabsorption Inhibitor: SURI）です7, 8）。
ドチヌラドの耐糖能及びインスリン抵抗性への影響について、マウスを用いて検討した非臨床試験の結果が東京慈恵会医科大学から報告されています9）。
試験概要はスライドのとおりで、通常食又は高脂肪食を与えたマウスにドチヌラドを投与した後、腹腔内グルコース負荷試験又はインスリン負荷試験を行いました。
腹腔内グルコース負荷試験の結果、血漿中グルコース濃度のAUCは、高脂肪食を与えた群では、通常食を与えた群に比べて有意に高値を示しました （p＜0.001 vs. 通常食群、1-way ANOVA後のTukey法又はKruskal-Wallis test後のDunn test）9）。また、高脂肪食を与えた後、食餌にドチヌラドを加えて与えた群では、食餌のみを与えた群に比べて有意に低値を示しました（p＜0.01 vs. 高脂肪食群、1-way ANOVA後のTukey法又はKruskal-Wallis test後のDunn test）9）。
インスリン負荷試験においても、血漿中グルコース濃度のAUCは、高脂肪食を与えた群では、通常食を与えた群に比べて有意に高値を示しました （p＜0.05 vs. 通常食群、1-way ANOVA後のTukey法又はKruskal-Wallis test後のDunn test）9）。また、高脂肪食を与えた後、食餌にドチヌラドを加えて与えた群では、食餌のみを与えた群に比べて有意に低値を示しました（p＜0.05 vs. 高脂肪食群、1-way ANOVA後のTukey法又はKruskal-Wallis test後のDunn test）9）。
「禁忌を含む注意事項等情報」等は電子添文をご参照ください。
併合解析には一部承認外の用法及び用量による成績が含まれますが、承認時に評価された資料であるため掲載します。
10）社内資料：第Ⅱ相及び第Ⅲ相二重盲検試験の併合解析による血清尿酸値低下作用（2020年1月23日承認、CTD 2.7.3.3.2）〔承認時評価資料〕
11）社内資料：第Ⅱ相及び第Ⅲ相二重盲検試験の併合解析による患者背景別血清尿酸値低下作用（部分集団解析）（2020年1月23日承認、CTD 2.7.3.3.3）〔承認時評価資料〕
12）社内資料：臨床試験（二重盲検試験の併合）の有害事象の解析（2020年1月23日承認、CTD 2.7.4.2.1）〔承認時評価資料〕
糖尿病を合併した高尿酸血症患者さんに対するユリスの影響を直接的に検討したデータではありませんが、糖尿病は肥満と密接な関係にあることから、肥満度の指標であるBMIの区分別にユリスの血清尿酸値低下作用を検討した、国内第Ⅱ相及び第Ⅲ相二重盲検試験の併合解析の部分集団解析の結果をご紹介します。
ユリスの承認時までに実施した4つの第Ⅱ相及び第Ⅲ相二重盲検試験を併合し、全体解析とともに、BMI区分別（25.0kg/m2未満、25.0kg/m2以上）の血清尿酸値低下率を評価しました10-12）。
全体解析の結果、投与終了時の血清尿酸値低下率（平均値±標準偏差）は、プラセボ群でー1.63±10.70％、ユリス0.5mg群で21.81±11.35％、1mg群で34.84±9.59％、2mg群で44.23±12.09％、4mg群で62.22±8.48％、ベンズブロマロン群で43.87±11.84％、フェブキソスタット群で44.00±10.63％でした10）。
ドチヌラドによるBMI区分別の血清尿酸値低下率（平均値±標準偏差）は、プラセボ群では25.0kg/m2未満及び25.0kg/m2以上でそれぞれ－2.77±12.79％及び－0.70±8.75％、ドチヌラド0.5mg群ではそれぞれ27.45±7.52％及び17.88±12.03％、1mg群ではそれぞれ36.83±8.85％及び33.16±10.00％、2mg群ではそれぞれ48.37±11.80％及び41.31±11.46％、4mg群ではそれぞれ64.15±10.07％及び61.20±7.45％でした11）。
副作用発現率は、プラセボ群で15.3％（9/59例）、本剤投与群で16.6％（70/422例）、ベンズブロマロン群で15.2％（15/99例）、フェブキソスタット群で19.8％（20/101例）でした12）。
その他、本試験の詳細な安全性の成績はスライドをご覧ください。
6. 用法及び用量
通常、成人にはドチヌラドとして1日0.5mgより開始し、1日1回経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1日1回2mgで、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1日1回4mgとする。
1）日本痛風・尿酸核酸学会ガイドライン改訂委員会 高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン 第3版 診断と治療社 2018 : 84-5
2）柏木厚典 日本内科学会雑誌 2008 ; 97 : 64-9
3）Ito H, et al. PLoS ONE 2011 ; 6 : e27817
4）浦邊真知ほか 痛風と核酸代謝 2018 ; 42 : 7-14
5）Ishizaka N, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005 ; 25 : 1038-44
6）Kakutani-Hatayama M, et al. Am J Lifestyle Med 2017 ; 11 : 321-9
7）社内資料：ヒトABCG2、OAT1及びOAT3発現細胞を用いた尿酸取り込み阻害試験（CTD 2.6.2.2）
8）Taniguchi T, et al. J Pharmacol Exp Ther 2019 ; 371 : 162-70
9）Tanaka Y, et al. Mol Metab 2022 ; 55 : 101411
10）社内資料：第Ⅱ相及び第Ⅲ相二重盲検試験の併合解析による血清尿酸値低下作用（2020年1月23日承認、CTD 2.7.3.3.2）〔承認時評価資料〕
11）社内資料：第Ⅱ相及び第Ⅲ相二重盲検試験の併合解析による患者背景別血清尿酸値低下作用（部分集団解析）（2020年1月23日承認、CTD 2.7.3.3.3）〔承認時評価資料〕
12）社内資料：臨床試験（二重盲検試験の併合）の有害事象の解析（2020年1月23日承認、CTD 2.7.4.2.1）〔承認時評価資料〕
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