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Information
薬物動態
血中濃度
単回投与（外国人データを含む）
オンボー®点滴静注
日本人及び外国人健康成人各3例にミリキズマブ200mgを単回静脈内投与したとき、血清中ミリキズマブ濃度は約10日の消失半減期で低下した。AUC0-∞及びCmaxの幾何平均値（変動係数％）は、それぞれ539μg・day/mL（12％）及び78.8μg/mL（13％）であった。
| 略語 | Cmax＝最高血清中濃度、tmax＝最高血清中濃度到達時間、t1/2＝消失半減期、 AUC0-∞＝0時間から無限時間までの血清中濃度‐時間曲線下面積、CL＝全身クリアランス、Vz＝終末相における分布容積 |
|---|
幾何平均値（変動係数％）
a 中央値［範囲］
| 対象 | 日本人及び外国人健康成人各3例 |
|---|---|
| 方法 | ミリキズマブ200mgを単回静脈内投与した。 |
- 社内資料：日本人及び外国人健康成人を対象としたミリキズマブの第Ⅰ相試験
オンボー®皮下注
日本人及び外国人健康成人各3例にミリキズマブ200mgを単回皮下投与したとき、血清中ミリキズマブ濃度は投与3日後に最高濃度に達した後、約11日の消失半減期で低下した。AUC0-∞及びCmaxの幾何平均値（変動係数％）は、それぞれ210μg・day/mL（29％）及び11.8μg/mL（39％）であった。
| 略語 | Cmax＝最高血清中濃度、tmax＝最高血清中濃度到達時間、t1/2＝消失半減期、 AUC0-∞＝0時間から無限時間までの血清中濃度‐時間曲線下面積、CL/F＝見かけの全身クリアランス、Vz/F＝終末相における見かけの分布容積 |
|---|
幾何平均値（変動係数％）
a 中央値［範囲］
| 対象 | 日本人及び外国人健康成人各3例 |
|---|---|
| 方法 | ミリキズマブ200mgを単回皮下投与した。 |
- 社内資料：日本人及び外国人健康成人を対象としたミリキズマブの第Ⅰ相試験
反復投与（外国人データを含む）
潰瘍性大腸炎
オンボー®点滴静注
母集団薬物動態解析より、日本人潰瘍性大腸炎患者121例に本剤を用法及び用量（4週間隔で1回300mg）に従って静脈内投与したとき、血清中ミリキズマブのAUCτ,ss及びCmax,ssの幾何平均値（変動係数%）はそれぞれ664μg・day/mL（31%）及び110μg/mL（14%）と推定された。
母集団薬物動態モデルから得た個体別パラメータを要約した
| 略語 | AUCτ,ss＝定常状態における投与間隔の血清中濃度–時間曲線下面積、 Cavg,ss＝定常状態における1回の投与間隔の平均ミリキズマブ濃度、Cmax,ss＝定常状態における最高血清中濃度、 Ctrough,ss＝定常状態における次回投与直前のミリキズマブ濃度 |
|---|
幾何平均値（変動係数％）
| 対象 | 国際共同第Ⅲ相試験2試験〔LUCENT-1（AMAN）試験、LUCENT-2（AMBG）試験〕に参加した日本人及び外国人潰瘍性大腸炎患者（121例及び1008例） |
|---|---|
| 方法 | 潰瘍性大腸炎患者を対象とした国際共同第Ⅲ相試験2試験〔投与経路：LUCENT-1（AMAN）試験は静脈内投与、LUCENT-2（AMBG）試験は皮下投与〕で得られた本剤の薬物動態データ（1129 例）を用いて母集団薬物動態解析を実施し、日本人潰瘍性大腸炎患者121例にミリキズマブを用法及び用量（4週間隔で1回300mgを静脈内投与、又は4週間隔で1回200mgを皮下投与）に従って投与したときの薬物動態パラメータを推定した。 |
- 社内資料：ミリキズマブの薬物動態
オンボー®皮下注
母集団薬物動態解析より、日本人及び外国人潰瘍性大腸炎患者（121例及び1008例）に、本剤を用法及び用量（4週間隔で1回200mg）に従って投与したとき、血清中ミリキズマブ濃度は皮下投与開始後8週目までに定常状態に達した。
日本人潰瘍性大腸炎患者（121例）におけるミリキズマブのAUCτ,ss及びCmax,ssの幾何平均値（変動係数%）はそれぞれ205μg・day/mL（43%）及び12.4μg/mL（36%）と推定された。
母集団薬物動態モデルから得た個体別パラメータを要約した
| 略語 | AUCτ,ss＝定常状態における投与間隔の血清中濃度–時間曲線下面積、 Cavg,ss＝定常状態における1回の投与間隔の平均ミリキズマブ濃度、Cmax,ss＝定常状態における最高血清中濃度、 Ctrough,ss＝定常状態における次回投与直前のミリキズマブ濃度、tmax,ss＝定常状態における最高血清中濃度到達時間 |
|---|
幾何平均値（変動係数％）
a 中央値［範囲］
| 対象 | 国際共同第Ⅲ相試験2試験〔LUCENT-1（AMAN）試験、LUCENT-2（AMBG）試験〕に参加した日本人及び外国人潰瘍性大腸炎患者（121例及び1008例） |
|---|---|
| 方法 | 潰瘍性大腸炎患者を対象とした国際共同第Ⅲ相試験2試験〔投与経路：LUCENT-1（AMAN）試験は静脈内投与、LUCENT-2（AMBG）試験は皮下投与〕で得られた本剤の薬物動態データ（1129 例）を用いて母集団薬物動態解析を実施し、日本人潰瘍性大腸炎患者121例にミリキズマブを用法及び用量（4週間隔で1回300mgを静脈内投与、又は4週間隔で1回200mgを皮下投与）に従って投与したときの薬物動態パラメータを推定した。 |
クローン病
オンボー®点滴静注
母集団薬物動態解析より、日本人クローン病患者12 例に本剤を用法及び用量（4 週間隔で1 回900mg）に従って静脈内投与したとき、血清中ミリキズマブのAUCτ,ss 及びCmax,ss の幾何平均値（変動係数％）はそれぞれ1860μg・day/mL（34％）及び345μg/mL（14％）と推定された。
| 略語 | AUCτ,ss＝定常状態における投与間隔の血清中濃度–時間曲線下面積、Cmax,ss＝定常状態における最高血清中濃度 |
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| 対象 | 国際共同第Ⅲ相試験〔VIVID-1（AMAM）試験〕に参加した日本人クローン病患者（12 例） |
|---|---|
| 方法 | クローン病患者を対象とした国際共同第Ⅲ相試験〔VIVID-1（AMAM）試験〕で得られた本剤の薬物動態データ（711例）を用いて母集団薬物動態解析を実施し、日本人クローン病患者12 例にミリキズマブを用法及び用量（4 週間隔で1 回900mg を静脈内投与、又は4 週間隔で1 回300mg を皮下投与）に従って投与したときの薬物動態パラメータを推定した。 |
オンボー®皮下注
母集団薬物動態解析より、日本人クローン病患者12 例に本剤を用法及び用量（4 週間隔で1 回300mg）に従って投与したとき、血清中ミリキズマブのAUCτ,ss 及びCmax,ss の幾何平均値（変動係数％）はそれぞれ224μg・day/mL（42％）及び14.0μg/mL（34％）と推定された。
| 略語 | AUCτ,ss＝定常状態における投与間隔の血清中濃度–時間曲線下面積、Cmax,ss＝定常状態における最高血清中濃度 |
|---|
| 対象 | 国際共同第Ⅲ相試験〔VIVID-1（AMAM）試験〕に参加した日本人クローン病患者（12 例） |
|---|---|
| 方法 | クローン病患者を対象とした国際共同第Ⅲ相試験〔VIVID-1（AMAM）試験〕で得られた本剤の薬物動態データ（711例）を用いて母集団薬物動態解析を実施し、日本人クローン病患者12 例にミリキズマブを用法及び用量（4 週間隔で1 回900mg を静脈内投与、又は4 週間隔で1 回300mg を皮下投与）に従って投与したときの薬物動態パラメータを推定した。 |
- 社内資料：ミリキズマブの薬物動態
生物学的同等性試験（外国人データ）
オンボー®皮下注
注射部位疼痛の軽減を目的とした新規製剤（クエン酸非含有のミリキズマブ溶液製剤）を市販製剤とするために、生物学的同等性試験（AMBT試験及びAMBY試験）を実施し、新規製剤が薬物動態に及ぼす影響を評価した。なお、潰瘍性大腸炎及びクローン病患者を対象とした第Ⅲ相試験で使用した皮下投与用製剤は、既存製剤（クエン酸含有のミリキズマブ溶液製剤）である。
海外第Ⅰ相試験（AMBT試験）：オートインジェクター
健康成人にクエン酸含有のミリキズマブ溶液製剤（既存製剤）又はクエン酸非含有のミリキズマブ溶液製剤（新規製剤）をオートインジェクターを用いて、ミリキズマブ200mg（100mg/mL溶液1mLを2回連続注射）を単回皮下投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった。
既存製剤に対する新規製剤のAUC0-tlast 、AUC0-∞及びCmaxの最小二乗幾何平均値の比の90％信頼区間は0.80～1.25の範囲内であったことから、既存製剤と新規製剤との生物学的同等性が示された。
| 略語 | AUC0-tlast＝0時間から最終定量可能時点までの血清中濃度– 時間曲線下面積、 AUC0-∞＝0時間から無限時間までの血清中濃度–時間曲線下面積、Cmax＝最高血清中濃度 |
|---|
a 既存製剤に対する新規製剤の比
| 対象 | 健康成人396例 |
|---|---|
| 方法 | 被験者をいずれかの製剤〔クエン酸含有のミリキズマブ溶液製剤（既存製剤）又はクエン酸非含有のミリキズマブ溶液製剤（新規製剤）〕及び注射部位（上腕部、大腿部、又は腹部）に、以下のとおりに無作為化し、100mg/mLの新規製剤又は既存製剤でミリキズマブ200mg（100mg/mL溶液1mLを2回連続注射）を単回皮下投与した。 ・新規製剤：既存製剤＝1：1 ・上腕部：大腿部：腹部＝1：1：1（製剤別） |
海外第Ⅰ相試験（AMBY試験）：プレフィルドシリンジ
健康成人にクエン酸含有のミリキズマブ溶液製剤（既存製剤）又はクエン酸非含有のミリキズマブ溶液製剤（新規製剤）をプレフィルドシリンジを用いて、ミリキズマブ300mg（100mg/mL溶液1mL及び2mLを各1回注射）を単回皮下投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった。
既存製剤に対する新規製剤のAUC0-tlast 、AUC0-∞及びCmaxの最小二乗幾何平均値の比の90％信頼区間は0.80～1.25の範囲内であったことから、既存製剤と新規製剤との生物学的同等性が示された。
| 略語 | AUC0-tlast＝0時間から最終定量可能時点までの血清中濃度– 時間曲線下面積、 AUC0-∞＝0時間から無限時間までの血清中濃度–時間曲線下面積、Cmax＝最高血清中濃度 |
|---|
a 既存製剤に対する新規製剤の比
| 対象 | 健康成人450例 |
|---|---|
| 方法 | 被験者をいずれかの製剤〔クエン酸含有のミリキズマブ溶液製剤（既存製剤）又はクエン酸非含有のミリキズマブ溶液製剤（新規製剤）〕及び注射部位（上腕部、大腿部、又は腹部）に、以下のとおりに無作為化し、100mg/mLの新規製剤又は既存製剤でミリキズマブ300mg（100mg/mL溶液1mL及び2mLを各1回注射）を単回皮下投与した。 ・新規製剤：既存製剤＝1：1 ・上腕部：大腿部：腹部＝1：1：1（製剤別） |
オンボー®点滴静注の用法及び用量
〈潰瘍性大腸炎〉
通常、成人にはミリキズマブ（遺伝子組換え）として、1回300mgを4週間隔で3回（初回、4週、8週）点滴静注する。なお、12週時に効果不十分な場合はさらに1回300mgを4週間隔で3回（12週、16週、20週）投与することができる。
また、ミリキズマブ（遺伝子組換え）皮下投与用製剤による維持療法中に効果が減弱した場合には、1回300mgを4週間隔で3回点滴静注することができる。
〈クローン病〉
通常、成人にはミリキズマブ（遺伝子組換え）として、1回900mgを4週間隔で3回（初回、4週、8週）点滴静注する。
また、ミリキズマブ（遺伝子組換え）皮下投与用製剤による治療中に効果が減弱した場合には、1回900mgを4週間隔で3回点滴静注することができる。
オンボー®皮下注の用法及び用量
オンボー®皮下注100mgオートインジェクター
オンボー®皮下注100mgシリンジ
〈潰瘍性大腸炎〉
ミリキズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤による導入療法終了4週後から、通常、成人にはミリキズマブ（遺伝子組換え）として1回200mgを4週間隔で皮下投与する。
〈クローン病〉
ミリキズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤による治療終了4週後から、通常、成人にはミリキズマブ（遺伝子組換え）として1回300mgを4週間隔で皮下投与する。
オンボー®皮下注200mgオートインジェクター
オンボー®皮下注200mgシリンジ
〈クローン病〉
ミリキズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤による治療終了4週後から、通常、成人にはミリキズマブ（遺伝子組換え）として1回300mgを4週間隔で皮下投与する。
