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2024年06月11日公開（2024年07月09日一部改訂）
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高尿酸血症の病型は、これまで腎臓における尿酸の排泄効率が低下した状態の「尿酸排泄低下型」、尿酸の産生量が増加した状態の「尿酸産生過剰型」、そして「混合型」に分類されていました。しかし、2018年に発行された高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第3版において、高尿酸血症の新たな病型として、主にトランスポーターABCG2の機能が低下した「腎外排泄低下型」が提唱されました1）。
腎外排泄低下型は、尿酸が腎臓だけでなく腸管からも排泄されており、その排泄が低下することで体内の尿酸量が増えた状態の病型です1）。なお、尿酸産生過剰型と腎外排泄低下型はいずれも腎臓における尿酸排泄が増加しているので、「腎負荷型」としてまとめることも提唱されています1）。
国内の調査において、高血圧を合併した高尿酸血症患者さんの約9割が尿酸排泄低下型であることが報告されました2）。つまり高血圧を合併した高尿酸血症の患者さんでは、まずは尿酸の排泄効率が低下した状態を考慮する必要があります。
高血圧治療ガイドライン2019において、高血圧を合併した高尿酸血症では、血清尿酸値8.0mg/dL以上の場合に尿酸降下薬の開始を考慮することや、6mg/dL以下を管理目標にすることが記載されています3）。
1つの例として、選択的尿酸再吸収阻害薬であるユリスの後期第Ⅱ相試験の結果を紹介しましょう。
禁忌を含む「注意事項等情報」等は電子添文をご参照ください。
後期第Ⅱ相試験は一部承認外の用法及び用量による成績が含まれますが、用量反応検証試験として実施されたため掲載します。
4）社内資料：用量反応検証試験・後期第Ⅱ相臨床試験［2020年1月23日承認、CTD 2.7.6.14、CSR FYU-981-006（資料5.3.5.1-2）］〔承認時評価資料〕
5）Hosoya T, et al. Clin Exp Nephrol 2020 ; 24 : S53-61
［利益相反］ 本研究は株式会社富士薬品の資金により行われた。本論文の著者のうち4名は株式会社富士薬品の社員である。著者には、本研究に関する株式会社富士薬品のアドバイザーでありコンサルタント料等を受領している者が含まれる。
ユリスを維持用量として1日あたり0.5mg、1mg 、2mg 、4mg投与する群又はプラセボ群に高尿酸血症患者をランダムに割り付けて12週間投与しました4,5）。
その他、試験概要の詳細は右のスライドをご参照ください。
投与終了時における投与前値からの血清尿酸値低下率（平均値±標準偏差）は、プラセボ群で
－2.83±8.19％、ユリス0.5mg群で21.81±11.35％、1mg群で33.77±9.82％、2mg群で42.66±13.16％、4mg群で61.09±8.75％であり、ユリスの用量反応性が検証されました（［主解析］p＜0.001、Jonckheere-Terpstra検定）4,5）。
ユリス投与終了時の6.0mg/dL以下の達成率は、プラセボ群0.0％、0.5mg群23.1％、1mg群65.9％、2mg群74.4％、4mg群100.0％であり、ユリスの維持用量である2mgおよび最大用量である4mgを含め、用量反応性が認められました（名目上のp＜0.001、Cochran-Armitage検定）4,5）。
副作用発現率は、プラセボ群で15.4％、ユリス0.5mg群で15.0％、1mg群で19.0％、2mg群で17.9％、4mg群で17.5％でした4,5）。
その他、本試験の詳細な安全性の成績はスライドをご覧ください。
FAS解析対象：治験薬を1回以上投与され、有効性に関する評価項目が投与後に1項目でも測定された症例
LOCF：欠測データを最後に観察した値に置き換えて補完する
SP解析対象：治験薬を1回以上投与され、投与後に安全性の評価が可能な情報が得られている症例
6. 用法及び用量
通常、成人にはドチヌラドとして1日0.5mgより開始し、1日1回経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1日1回2mgで、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1日1回4mgとする。
高血圧を合併した高尿酸血症患者さんに対してユリスを投与した際の影響を検討した、「DIANA試験」があります6,7）。
6）Tanaka A, et al. Eur J Med Res 2023 ; 28 : 238
7）Tanaka A, et al. Eur J Med Res 2023 ; 28 : 238 Suppl.
［利益相反］本研究は持田製薬株式会社及び株式会社富士薬品の資金により行われた。著者には、本研究の資金提供を受領した者や、持田製薬株式会社又は株式会社富士薬品から謝礼金あるいは研究助成を受領している者が含まれる。
DIANA試験は、高血圧を治療中の高尿酸血症患者さんにユリスを24週間投与し、前向きに血清尿酸値などを評価した、多施設共同、非盲検、単群の探索的臨床試験です6,7）。
ユリスの用量ごとの患者割合を評価時点別に検討したところ、維持用量である1日2mgを投与された患者さんは、投与開始後12週目で78％、24週目で76％であり、8割程度の患者さんが維持用量まで増量されていたことがわかりました6,7）。
平均血清尿酸値変化率は、投与開始後4週目－21.0％、8週目－24.3％、12週目－36.7％、24週目－35.8％と推移しました6,7）。
血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率は、投与開始後4週目43.8％、8週目46.8％、12週目72.9％、24週目74.5％でした6,7）。
つまり24週目においては、76％の患者さんが維持用量まで増量され、74.5％の患者さんが6.0mg/dL以下を達成していたことになります。
本試験では、血管の硬さの指標の1つであるCAVIに対するユリスの影響も、副次評価項目として検討しています6,7）。
CAVIは大動脈の起始部から足首までの脈波伝播速度に基づく動脈硬化の指標の1つで、血圧の影響を受けにくいといわれています8）。また、CAVIが9.0以上の場合に心血管イベントが高リスクであると提案されています8）。
CAVIは、ユリス投与開始後0週目9.29に対し、24週目8.92で、有意差が認められました（名目上のp=0.044、反復測定混合効果モデル）6,7）。ただし、本試験は単群による探索的研究であるため、データの解釈には注意が必要です。
本試験期間中、「軽度の肘痛」「腹痛」「発疹」「側腹部痛」の4件の有害事象が報告されました6,7）。
論文中に記載された有害事象はこれらのみでした。ユリスの安全性情報は電子添文をご参照ください。
7. 用法及び用量に関連する注意
尿酸降下薬による治療初期には、血中尿酸値の急激な低下により痛風関節炎（痛風発作）が誘発されることがあるので、本剤の投与は0.5mg1日1回から開始し、投与開始から2週間以降に1mg1日1回、投与開始から6週間以降に2mg1日1回投与とするなど、徐々に増量すること。なお、増量後は経過を十分に観察すること。
1）日本痛風・尿酸核酸学会ガイドライン改訂委員会 高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン 第3版 診断と治療社 2018 : 95-8
2）大田祐子、𡈽橋卓也 痛風と核酸代謝 2011；35：169-74
3）日本高血圧学会高血圧治療ガイドライン作成委員会 高血圧治療ガイドライン2019 ライフサイエンス出版 2019：131
4）社内資料：用量反応検証試験・後期第Ⅱ相臨床試験［2020年1月23日承認、CTD 2.7.6.14、CSR FYU-981-006（資料5.3.5.1-2）］〔承認時評価資料〕
5）Hosoya T, et al. Clin Exp Nephrol 2020; 24: S53-61
6）Tanaka A, et al. Eur J Med Res 2023 ; 28 : 238
7）Tanaka A, et al. Eur J Med Res 2023 ; 28 : 238 Suppl.
8）Miyoshi T, et al. J Cardiol 2021；78：493-501
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