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- 痛風発作・血清尿酸値の関係とユリスの血清尿酸値低下作用
Pick Up
2024年10月08日公開
CONTENTS
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本邦の痛風患者数は？
わが国の痛風患者数は年々増加しており、国民生活基礎調査に基づく推定痛風患者数は2022年時点で約130万人とされています1）。1986年当時は約26万人でしたので、約30年間で約5倍に増加したことになります1）。
痛風と高尿酸血症の関係は？
痛風発症の必須条件としての高尿酸血症
最近、高尿酸血症は、メタボリックドミノの下流に位置する生活習慣病の一つと考えられています2,3）。メタボリックドミノとは、生活習慣病の発症を時系列でとらえ、時間的な流れのなかで様々な疾患が相乗的に影響しあいながら病態が進行し、最終的に心血管イベントに至るという概念です3）。
「高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第3版」において、高尿酸血症は痛風発症の必須条件であり、高尿酸血症をきたす種々の要因が痛風のリスクである旨が記載されています4）。
血清尿酸値別 痛風発作再発率とオッズ比
血清尿酸値別に痛風発作再発率とオッズ比を検討した海外のデータを紹介します5）。
この試験では、米国の請求データベースを用いて、痛風患者における痛風発作の再発率や再発リスクのオッズ比を、血清尿酸値6mg/dL未満、6-8.99mg/dL、9mg/dL以上の3群に分けて評価しました5）。
その結果、痛風発作の再発率は血清尿酸値6mg/dL未満で26.9％、6-8.99mg/dLで43.4％、9mg/dL以上で54.5％でした5）。
また血清尿酸値6mg/dL未満を1とした場合のオッズ比（95％信頼区間）は、 6-8.99mg/dLで2.1（1.7-2.6）、9mg/dL以上で3.4（2.6-4.4）でした5）。
痛風患者における血清尿酸値の管理目標は？
「高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第3版 2022年追補版」では、痛風関節炎を繰り返す患者や痛風結節を認める患者では、血清尿酸値を6.0mg/dL以下に維持するのが望ましいとされています6）。
これは、痛風発作の原因となるMSU結晶を体組織から消失させるためには、尿酸の溶解限界と考えられる6.4mg/dLより低い6.0mg/dL未満に血清尿酸値を維持することが重要だとする考え方に基づいています6）。
MSU結晶を消失させる、痛風発作予防以外の意義は？
海外での報告によると、痛風患者において、痛風結節のサイズと心血管リスク（フラミンガムリスクスコアによる10年以内の心血管リスク）との間に、相関があることが示唆されています7）。
高尿酸血症患者の疾患状況と痛風発作に関するデータは？
高尿酸血症患者の疾患状況と
痛風発作との関係
疫学レセプトデータベースであるJMDC Claim Databaseのデータを用いたレトロスペクティブコホート研究の結果が報告されているので、ご紹介します8）。
試験概要の詳細は右のスライドをご参照ください。
第2期の痛風発作発現率
痛風患者の痛風発作発現率は右のスライドのとおりで、尿酸降下薬を投与し血清尿酸値6.0mg/dL以下であった場合は0.333、6.0mg/dLより高値であった場合は0.468でした8）。
この結果は、血清尿酸値を6.0mg/dL以下にコントロールすることの意義を考える一助になると考えられます。
ユリスの血清尿酸値低下作用は？
ユリスの血清尿酸値低下作用の用量反応性を検証した後期第Ⅱ相試験の結果をご紹介します。
「禁忌を含む注意事項等情報」等は電子添文をご参照ください。
後期第Ⅱ相試験は一部承認外の用法及び用量による成績が含まれますが、用量反応検証試験として実施されたため掲載します。
後期第Ⅱ相試験
（用量反応検証試験）
9）社内資料：用量反応検証試験・後期第Ⅱ相臨床試験［2020年1月23日承認、CTD 2.7.6.14、CSR FYU-981-006（資料5.3.5.1-2）］〔承認時評価資料〕
10）Hosoya T, et al. Clin Exp Nephrol 2020; 24: S53-61
[利益相反]本研究は株式会社富士薬品の資金により行われた。本論文の著者のうち4名は株式会社富士薬品の社員である。
著者には、本研究に関する株式会社富士薬品のアドバイザーでありコンサルタント料等を受領している者が含まれる。
本試験は、痛風を含む高尿酸血症患者さんにユリスを12週間投与し、前向きに血清尿酸値低下率、安全性などを評価した、多施設共同、二重盲検、ランダム化、プラセボ対照、用量漸増並行群間比較試験です9,10）。
その他、試験概要の詳細は右のスライドをご参照ください。
投与終了時の血清尿酸値低下率（主要評価項目；FAS解析対象、LOCF）
ユリス投与終了時の投与前値からの血清尿酸値低下率（平均値±標準偏差）は、プラセボ群でー2.38±8.19％、ユリス0.5mg群で21.81±11.35％、1mg群で33.77±9.82％、2mg群で42.66±13.16％、4mg群で61.09±8.75％であり、ユリスの用量反応性が検証されました（［主解析］p＜0.001、Jonckheere-Terpstra検定）9,10）。
また、群間比較では、いずれの群間においても有意差が認められました（ユリス1mg群 vs. 2mg群：名目上のp=0.002、その他の群間：名目上のp＜0.001、Turkey-Kramer検定）9,10）。
投与終了時の投与前値からの血清尿酸値変化量
（副次評価項目；FAS解析対象、LOCF）
投与終了時の投与前値からの血清尿酸値変化量（平均値±標準偏差）は、プラセボ群で0.23±0.75mg/dL、ユリス0.5mg群で－1.98±1.11mg/dL、1mg群で－3.01±1.00mg/dL、2mg群で－3.82±1.29mg/dL、4mg群で－5.47±1.03mg/dLであり、ユリスの用量反応性が認められました（名目上のp＜0.001、Jonckheere-Terpstra検定）9,10）。
また、群間比較では、いずれの群間において有意差が認められました（ユリス1mg群 vs. 2mg群：名目上のp=0.006、その他の群間：名目上のp＜0.001、Tukey-Kramer検定）9,10）。
投与終了時の血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率
（副次評価項目；FAS解析対象、LOCF）
投与終了時の血清尿酸値6.0mg/dL以下の達成率［95％CI］は最大投与量4mgで100％［91.2, 100.0］、維持用量2mgで74.4％［57.9, 87.0］でした（用量反応性：名目上のp＜0.001、Cochran-Armitage検定）9,10）。
ただし、服用量を急に増やすと痛風発作が起こる恐れがありますので、0.5mgから開始し、徐々に増量してください。
安全性（SP解析対象）
副作用は、プラセボ群で6/39例（15.4％）、ドチヌラド0.5mg群で6/40例（15.0％）、1mg群で8/42例（19.0％）、2mg群で7/39例（17.9％）、4mg群で7/40例（17.5％）に認められました9,10）。死亡例を含む重篤な副作用は認められず、投与中止に至った副作用はプラセボ群で尿中β2ミクログロブリン増加が1例に認められました9,10）。
その他の安全性の結果に関する詳細は、右のスライドをご参照ください。
6. 用法及び用量
通常、成人にはドチヌラドとして1日0.5mgより開始し、1日1回経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常1日1回2mgで、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は1日1回4mgとする。
痛風患者さんの尿酸コントロールにおけるユリスの位置づけは？
繰り返し痛風発作を生じている患者さんや痛風結節の患者さんでは、血清尿酸値を6.0mg/dL以下に管理することが勧められています。
ご紹介した後期第Ⅱ相試験は痛風患者さんに限定して行われたものではありませんが、これから尿酸降下療法を始める、あるいは既に尿酸降下療法を行っている場合、選択的尿酸再吸収阻害薬であるユリスを治療選択肢の一つとしてご検討頂けましたら幸いです。
まとめ
- 高尿酸血症は痛風発症の必須条件であり、高尿酸血症をきたす種々の要因が痛風のリスクとされています4）。
- 痛風患者における痛風発作再発のオッズ比（95％信頼区間）は、血清尿酸値6mg/dL未満を1とした場合、6-8.99mg/dLで2.1（1.7-2.6）、9mg/dL以上で3.4（2.6-4.4）との報告があります5）。
- 痛風関節炎を繰り返す患者や痛風結節を認める患者では、血清尿酸値を6.0mg/dL以下に維持するのが望ましいとされています6）。
- 痛風患者の痛風発作発現率は、尿酸降下薬を投与し血清尿酸値6.0mg/dL以下であった場合は0.333、6.0mg/dLより高値であった場合は0.468との報告があります8）。
- 後期第Ⅱ相試験の主要評価項目である、投与終了時における投与前値からの血清尿酸値低下率において、ユリスの用量反応性が検証されました（［主解析］ p＜0.001、Jonckheere-Terpstra検定）9,10）。また副作用は、プラセボ群で6/39例（15.4％）、ドチヌラド0.5mg群で6/40例（15.0％）、1mg群で8/42例（19.0％）、2mg群で7/39例（17.9％）、4mg群で7/40例（17.5％）に認められ、主な副作用（2例以上に発現）は痛風関節炎（1mg群、2mg群、4mg群）、β-NアセチルDグルコサミニダーゼ増加（1mg群、2mg群、4mg群）、尿中β2ミクログロブリン増加（プラセボ群、2mg群、4mg群）、白血球数増加（2mg群）、α1ミクログロブリン増加（4mg群）でした9,10）。
1）厚生労働省：国民生活基礎調査 https://www.mhlw.go.jp/toukei/list/20-21.html ［2024年6月19日閲覧］
2）久留一郎：診断と治療 2022; 110: 813-8
3）伊藤裕：日本臨牀 2003; 61: 1837-43
4）日本痛風・尿酸核酸学会ガイドライン改訂委員会 高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン 第3版 診断と治療社 2018: 74-7
5）Wu EQ et al. J Rheumatol 2009 ; 36 : 1032-40
6）日本痛風・尿酸核酸学会ガイドライン改訂委員会 高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン 第3版 2022年追補版 診断と治療社 2022: 28-31
7）Lee KA, et al. Clin Rheumatol 2018; 37: 1351-8
8）Koto R, et al. Ann Rheum Dis 2021; 80: 1483-90
9）社内資料 用量反応検証試験・後期第Ⅱ相臨床試験［2020年1月23日承認、 CTD 2.7.6.14、 CSR FYU-981-006（資料 5.3.5.1-2）］［承認時評価資料］
10）Hosoya T. et al. Clin Exp Nephrol 2020；24：S53-61
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